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8月6日 08:02 · 阅读约 10 分钟

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药事纵横· 中国精选58分

大规格制剂冻干：挑战与破局之路

发布于 2026/8/6 08:02:39（北京时间）

摘要

2026年8月6日，药事纵横发布文章，探讨大规格制剂冻干技术面临的挑战与解决方案。文章指出，大规格冻干在热传递、冰晶均匀性、干燥效率等方面存在难题，并介绍了新型冻干设备、工艺优化及配方设计等破局策略。该文为制药行业提供了技术参考，适用于无菌制剂生产。

AI 主编 · 推荐理由推荐理由

冻干技术是生物药和无菌制剂生产的关键环节，大规格冻干难题直接影响产能和产品质量。建议制剂研发和生产负责人关注文中提到的工艺优化和设备升级方案，以提升生产效率和合规性。

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正文

近年来，大规格冻干制剂在制药行业中的占比持续攀升，临床需求层面，高浓度蛋白制剂（HCPF）的快速发展是关键推手。大多数生物制剂采用静脉注射给药，而皮下注射为了减少疼痛通常限制在1-1.5ml。对于单克隆抗体等生物大分子，每公斤体重数毫克的给药量，迫使研发人员需要在有限体积内容纳足够高的蛋白剂量，这直接推动了大规格、高浓度冻干制剂的开发。

一、大规格冻干制剂面临的核心问题

大规格制剂的“大”主要体现在两方面：装量高（单瓶药液体积大、饼高）和固含量高（活性成分或赋形剂浓度大）。这两个特征衍生出一系列技术难题。

1.传热传质不均，冻干周期大幅延长

大规格制剂因装量高、饼层厚，水分升华路径长，阻力大。研究指出，装量超过小瓶容量50%时，冷冻时间与装量成正比增加，干燥阻力显著增大。固含量大于20%、药液高度接近瓶高三分之二时，不同搁板位置样品的残留水分差异显著，导致整批产品需以“最慢瓶”为标准延长干燥时间。

2.瓶间差异大，批内均一性差

不受控的冷冻过程是大规格制剂瓶间差异的主要来源。传统冻干中，不同小瓶的冰晶随机成核，过冷度差异可达10℃以上。对于高固含量、大装量制剂，这种差异被进一步放大：预冻过程中，冰晶生长时被挤压形成高密度固形物聚集体，导致同一药饼内不同位置水线相差5mm以上、不同小瓶间水线相差10mm以上。

3.复溶时间长，临床使用不便

高浓度蛋白冻干制剂的复溶时间随蛋白浓度升高而显著延长。有研究显示，蛋白浓度从40mg/ml升至210mg/ml时，复溶时间可增加数倍以上。这直接影响了临床配液效率和患者体验。

4.冻干饼外观缺陷

高浓度、大规格制剂的冻干饼容易出现开裂、坍塌、收缩等问题。随着蛋白浓度增加，饼块裂缝和碎片明显增多。

二、冻干解决方案

1.调整制剂处方：从源头优化，通过改变配方或溶剂体系，创造更有利的干燥条件。例如选择关键温度更高的辅料，可以提高一次干燥温度，从而缩短冻干时间。通过使用叔丁醇（TBA）和乙腈的混合溶剂，在低温下提高了升华速率，从而显著缩短总周期。

2.工艺优化：两步冷冻与退火策略是应对高灌装深度、高浓度制剂的“王牌”组合。一步慢冻易在瓶中心形成浓缩核心，造成饼块垂直不均匀，干燥困难。先降温至过冷态（如-10℃）平衡，再快速降温冻结的两步冷冻可实现整个溶液相对均匀的冻结，消除浓缩核心。同时在两步冷冻后增加退火步骤（升温至共晶点附近保温再降温），可进一步促进冰晶再结晶，形成更大、更通畅的冰晶通道，不仅加速升华，还使饼块外观更均匀美观。对于含结晶性赋形剂（如甘露醇）的处方，退火还能促进其结晶，从而显著缩短复溶时间。

一次干燥通过梯度升温方法可以显著缩短一次干燥时间。

3..受控冰核技术：采用真空诱导表面冷冻（VISF）等技术，可在整个批次中诱导冰核在设定的产品温度下同步发生，显著改善批内均一性。研究表明，VISF技术可以从实验室规模成功放大至GMP生产线，且产品外观（饼状）因冻浓形态改变而明显优于非受控批次。

4. 新兴技术：连续旋转冻干

传统批次冻干的放大难题，在连续旋转冻干（Spin Freeze-Drying）技术面前可能迎来转机。该技术通过旋转西林瓶将药液冷冻成薄层，极大增加了升华面积，可将干燥时间缩短90%以上。一项针对PEG化肽制剂的研究首次证实，该工艺的研发参数可直接、成功地转移至GMP兼容的生产型设备，且产品在单体含量、水分等关键质量属性上高度一致。这为未来大规格制剂的高效、连续化生产提供了极具前景的解决方案。

四、案例分析

案例一：注射用还原型谷胱甘肽

该方案通过添加叔丁醇（TBA）改变溶剂体系的冻结和升华行为，从而大幅缩短冻干周期。

具体参数：以0.3g/瓶规格为例：

处方：采用含5-40%叔丁醇的水溶液作为溶剂体系。

预冻：隔板温度直降至 -45℃，保温 2小时。

一次干燥：真空度 <10Pa，在 -25℃至-15℃ 范围内保温 5-8小时。

二次干燥：升温至 45℃，保温 5小时。

效果：整体冻干周期缩短至 19-22小时。产品外观为白色疏松粉末，复溶迅速（5-10秒），水分和叔丁醇残留均较低。

案例2：注射用伏立康唑

专利（CN111700864B）针对大规格（25ml西林瓶，高装量）伏立康唑冻干制剂开发了一套完整的工艺方案，通过过冷+退火+两段升华”组合工艺。核心创新在于升华阶段采用前期高温低压强化传热传质、后期低温高压防止塌陷的分段策略。相比缺少退火或分段升华的对照方案，该工艺在保证水分、澄清度和复溶时间全部达标的前提下，将冻干周期缩短约30%，显著提升了生产效率与产品质量的平衡。具体冻干参数检测项目如下：

案例3：一种人源IgG1型单克隆抗体

一种人源IgG1型单克隆抗体浓度为10 mg/mL，以8 mL的体积灌装于30 mL西林瓶中。真空诱导表面冷冻（VISF）技术成功实现从实验室至GMP生产线的放大应用。在5m²冻干机上，VISF将主干燥时间从42.6小时缩短至37.6小时（节省5小时）；冻干饼块外观显著改善，无收缩塌陷，而常规成核产品出现明显收缩；SEM显示VISF产品孔隙更大、无致密表层，µ-CT证实内部结构更均匀。6个月稳定性研究中，两种工艺产品在水分、纯度、复溶时间等关键质量属性上相当，证实该技术在不影响稳定性的前提下提升效率与质量。具体冻干参数及检测情况如下：

结语

大规格冻干制剂的挑战归根结底源于“传热传质的尺度效应”——装量越高、饼层越厚，水蒸气逸出路径越长，冻干效率与产品质量的矛盾就越突出。解决之道在于从经验试错走向科学驱动：通过受控成核解决冰晶随机性，借助退火优化冰晶结构，采用分段升华匹配传热传质规律。三者有机结合，方能在放大产能的同时守住质量底线，实现“做得快”与“做得好”的统一。

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