我国生物制品分段生产监管政策发展及广东试点探索
监管科学 | 我国生物制品分段生产监管政策发展及广东省试点探索
摘要
2026年8月5日，允咨GMP制药技术发布文章，梳理我国生物制品分段生产监管政策演进，并介绍广东省试点探索情况。文章指出，分段生产模式有助于提升产能利用率，但需强化质量衔接与责任划分。广东省试点旨在积累经验，为全国推广提供参考。
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生物制品分段生产是行业热点，广东试点可能预示监管松绑，注册与生产策略需提前布局。建议相关企业关注试点细则，评估分段生产可行性。
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正文
在生物医药产业快速发展和国家政策大力支持的背景下，我国生物制品分段生产模式逐渐成为破解产业瓶颈、优化资源配置的重要路径。本研究系统梳理了我国生物制品分段生产监管政策的演进历程，揭示了其从“禁止委托生产”到“试点探索”的制度转型逻辑，但目前跨区域协调、责任追溯、冷链运输等风险仍制约着产业发展。广东省通过靠前服务，助力省内制药企业分段生产试点，显著加快了药品注册审批和落地投产进度。本研究分析生物制品分段生产的背景以及分段生产监管政策实施中的风险与挑战，梳理我国生物制品分段生产监管政策发展历程，总结广东省试点情况和成效，从质量管理体系、产品技术、沟通协调3个关键环节提出重点关注建议，并立足当下监管实践提出数字化应用、分级监管、动态风控、跨国协同的关键问题思考，以期为全面推广提供经验。
生物制品；分段生产；监管政策；试点探索
【引用格式】谢艳康,韦晓梅,杨韵晗,等.我国生物制品分段生产监管政策发展及广东省试点探索[J].中国医药导刊,2025,27(11):1133-1137.
【作者】谢艳康,韦晓梅,杨韵晗,邹玉婷
【单位】广东省药品监督管理局,广东 广州 510030
我国生物制品分段生产监管政策发展及
广东省试点探索
The Development of China′s Regulatory Policy for Segmented Production of Biological Products and the Pilot Explorationin Guangdong Province
本研究将分析生物制品分段生产的背景以及分段生产监管政策实施中的风险与挑战，梳理我国生物制品分段生产监管政策发展历程，总结广东省试点情况和成效，从质量管理体系、产品技术、沟通协调3个关键环节提出重点关注建议，并立足当下监管实践提出数字化应用、分级监管、动态风控、跨国协同的关键问题思考，以期为全面推广提供经验。
01
生物制品分段生产
背景分析
生物制品作为生物医药产业的重要组成部分，在疾病预防、诊断和治疗中发挥着不可替代的作用。随着生物医药技术的快速发展，抗体药物、疫苗、基因治疗产品等创新生物制品的需求日益增长。分段生产是指将生物制品的生产工艺划分为多个阶段（如原液生产与制剂灌装），通过委托或协作方式由不同企业或场地完成。
1.1 生物制品产业界的现实需求
新修订的《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）［2］颁布之后，药品上市许可持有人（MAH）制度全面实施，生物医药产业上下游分工日益精细化，药品委托生产深入人心。但由于生物制品生产技术复杂、质量控制要求严格，长期面临原液与制剂产地须为同一场地的限制，这成为产业发展的瓶颈。越来越多的生物医药企业希望革新传统的生产运营模式，转向分工合作的模式，节约运营成本、优化资源配置，实现企业可持续发展。同时伴随药品集中带量采购的全面开展，行业对扩大产能、提高效率的诉求不断增多。生物制品在商业化生产过程中，需要一个或多个药品生产场地，进行不同工序的分段生产模式，也可能需要进行整体委托生产，比如同一集团公司内进行分工合作生产的方式。
1.2 生物制品分段生产的技术现状
现代生物制药技术日趋完善，原液生产的各个环节已基本实现标准化，质量稳定可控且独立于制剂环节，具备单独管理的技术条件。生物制品原料和制剂进行分段生产，在技术上主要涉及运输过程中的原料质量控制及产品稳定性的控制。随着物流技术日益发展，跨省运输均已实现长期冷链运输，并对运输温湿度进行监控和记录，运输过程控制按GMP进行验证，产品稳定性研究均进行了系统的验证，这些都为生物制品分段生产提供了技术保障。
1.3 国外生物制品分段生产情况
从法律法规层面看，1992年美国食品药品管理局（FDA）发布了《关于许可生物制品合作生产安排的政策声明》，批准获得上市许可的生物制品采取合作生产模式。2008年11月，美国FDA再次发布了更新的行业指南《许可生物制品合作生产安排》（Cooperative Manufacturing Arrangements for Licensed Biologics），明确了分段生产（divided manufacturing）、共享生产（shared manufacturing）、委托生产（contract manufacturing）等多种合作模式的生产安排。欧盟在其GMP及多项法规中也以法规的形式明确了分段生产［3］。从实践情况看，目前跨国生物制药企业已经充分实践了合作生产方式。例如，罗氏集团生产的原液在美国，制剂灌装分布在欧洲、美国、亚洲等地，产品供向全球。近年来，美国获批上市的抗体药物大多采用分段生产方式。例如，默沙东公司2014年获批上市的帕博利珠单抗注射液（商品名Keytruda），根据FDA官方网站公开信息显示，Keytruda的原液由位于美国马里兰州的MedImmune公司生产，制剂由先灵葆雅公司位于爱尔兰科克市的工厂进行生产及灌装，由默沙东公司位于美国北卡罗来纳州威尔逊的工厂负责包装贴签［4］。国外生物制品实施分段生产后，暂未发现分段生产导致的额外风险和不良反应。
02
分段生产监管政策实施中面临的
风险与挑战
生物制品分段生产是在法规破冰、技术拓展、产业精细化分工背景下顺应形势发展而来，但也面临着一系列的风险与挑战。①多场地管理风险。持有人全面把控产品质量安全难度增大，分段生产涉及研发、原材料供应、生产加工、质量检验等多个环节，但不同地区或部门的技术标准存在差异。例如，生产工艺参数、质量检测方法等缺乏统一规范，导致企业跨区域生产时需反复调整流程，增加成本与风险；②跨区域（境）监管协调风险。如出现信息共享不畅、责任划分模糊等问题可能导致监管盲区，如某环节在甲省生产、乙省分装时，易出现质量问题追溯困难。跨省监管方面不确定因素较多，目前监管的难度和成本较高，不同地区药品监管部门责任划分不明确，增加了监管复杂性；同时，生物医药等高技术产业全球化特征显著，在跨境分段生产中，国内监管机构与国外FDA、EMA等国际监管机构面临数据互认、联合审查机制建立导致监管盲点和沟通成本增加的风险；③原液在冷链储存和运输过程中的质量控制风险，需建立严格的标准和管理制度；④持有人与受托生产企业之间权利义务责任划分不清，可能导致责任推诿；⑤上市产品质量安全事件引发的损害赔偿纠纷风险，需明确责任主体，加强监管和质量控制。
03
我国生物制品分段生产监管政策
发展历程
我国生物制品分段生产监管政策的演变与生物医药产业发展需求、监管制度改革密切相关。从1984年颁布《药品管理法》始就一直实施药品上市许可与生产许可“捆绑”管理模式，随着2019年新修订《药品管理法》的实施全面“解绑”，MAH制度的推行，生物制品分段生产才逐步被提上政策议程。
3.1 政策摸索前期（2015年以前）
2014年原国家食品药品监督管理总局发布的《关于发布药品委托生产监督管理规定的公告》［5］第十二条明确禁止生物制品委托生产，在一定程度上限制了国内生物制品分段生产的探索。
3.2 初步探索阶段（2015—2020年）
在MAH制度实施前，我国对生物制品委托生产持谨慎态度，2015年我国开始试点MAH制度，试点区域包含北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川10个省（市），由此开始了药品委托生产的探索。2019年新修订《药品管理法》实施，MAH可以自行生产持有产品也可以委托生产，解除生产场地对产能的限制，释放行业资产，激活行业动力。同年《中华人民共和国疫苗管理法》［6］发布，首次允许疫苗在特定条件下经国务院批准后分段生产。该阶段政策以严格监管为主，未形成系统化分段生产法规框架，且未对生物制品的分段生产作出明确规定。
3.3 政策制定阶段（2020—2024年）
2022年，《疫苗生产流通管理规定》［7］发布，明确提出疫苗原液生产阶段或者制剂生产阶段可以委托，但仅限于多联多价疫苗，且需经国家药品监督管理部门论证同意。2024年10月，国家药品监督管理局发布《生物制品分段生产试点工作方案》［8］，覆盖创新生物制品、临床急需等品种，试点区域需满足产业聚集、监管能力达标等条件，标志着我国生物制品分段生产进入实质性推进阶段。
3.4 深化实施阶段（2024年至今）
2024年11月，我国发布《生物制品分段生产现场检查指南》［9］，规范生物制品分段生产检查要求，《抗体偶联药物分段生产试点注册申报技术要求》［10］成为我国首部规范生物制品分段生产注册规范的指南。2024年12月，我国印发《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》［11］，支持深入探索生物制品分段生产模式。一系列法规政策的发布，使得企业和监管部门在实施生物制品分段生产时做到有法可依有法可循，深化对分段生产的探索。
3.5 地方试点工作的推进
2021年3月，苏州工业园区作为自由贸易试验区探索生物制品分段生产，成为地方试点先行者。2024年2月，上海药品监管部门发布《生物制品分段生产调研问卷》。2024年10月，北海康成（上海）生物科技有限公司的注射用维拉苷酶β成为我国生物制品分段生产首批试点品种。2024年12月，珠海联邦生物医药有限公司（以下简称“联邦生物”）及其申报的利拉鲁肽注射液、德谷胰岛素注射液、司美格鲁肽注射液3个品种，成为全国第二批、广东省第一批试点品种。2025年3月，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心、江苏省药监局审核查验中心、上海药品审评核查中心三方联动组成协作检查组，合并开展对分段生产品种注射用维拉苷酶β进行注册核查与上市前符合性检查。
04
广东省生物制品分段生产
试点情况
广东省现有43家药品生产企业具备“生物制品”生产范围，拥有生物制品品种批准文号183个，约占全国生物制品有效批文号总数的10%，全国排名位居第二。近10年来，广东省每年都有生物药产品成功获批上市。2024年10月，广东省政府办公厅发布《关于进一步推动广东生物医药产业高质量发展行动方案》，明确提出力争到2027年，省内生物医药与健康产业集群规模超万亿元，规上医药工业规模超5000亿元，高质量建设生物医药强省的目标［12］。在产业发展和政策红利支持之下，广东省药监部门以《生物制品分段生产试点工作方案》发布为契机，制定《广东省生物制品分段生产试点工作实施细则》，全力支持联邦生物利拉鲁肽注射液、德谷胰岛素注射液和司美格鲁肽注射液等3个品种的分段试点工作。
4.1 分段生产可行性分析
本次申请试点的3个品种均由联邦生物持有，拟委托珠海联邦制药有限公司（简称“珠海联邦”）和珠海联邦制药股份有限公司中山分公司（以下简称“中山联邦”）分段生产。从产品稳定性来看，胰岛素及胰高血糖素样肽-1类产品分子结构确定，分子量小，在《中华人民共和国药典》2015年版及之前的版本，胰岛素收载在二部中，按照化学药品管理。此外，联邦集团旗下的胰岛素类药品，原液（原料药）的形态均为冻干粉，具有质量稳定、运输方便、可控性强的特点。从质量管理体系来看，联邦生物、珠海联邦和中山联邦均为联邦制药集团的全资子公司，企业法人代表为同一人员。3家企业均执行统一的质量管理体系要求，并由集团质量总监统筹协调各子公司之间委托/受托生产的质量活动。从地理位置来看，委托生产企业联邦生物与受托生产企业珠海联邦处于同一片区，原液（原料药）运输路程短，运输过程对原液（原料药）产生的质量风险可控。联邦生物设置了对受托生产企业进行持续监督管理的专门机构，机构人员具备丰富行业经历和专业素养。在与受托生产企业签订质量协议后，将对受托生产企业进行多方位/纬度的监管，包括受托生产企业的仓储、生产、质量控制、厂房、设施及设备等管理实施全面监督，采用包括但不限于生产现场监控、周期性全面审计、质量回顾等方式。同时，将选派多名熟悉产品生产工艺及药品GMP管理要求的技术人员及质量管理人员至受托企业驻厂指导和监督，确保委托双方质量管理体系标准统一，有效衔接。委托/受托方还建立了完善的质量信息沟通机制，确保药品持有人和受托方能够及时、准确地交流质量信息，共同保障委托生产药品的质量安全。联邦生物对受托企业的生产条件、技术水平和质量管理能力进行现场审查，认为相关受托企业组织机构健全，生产厂房布局合理，已制定GMP管理体系框架，并配备了相应的生产质量管理人员，生产、检验设施设备基本完善，文件体系比较全面，生产和质量管理体系运转正常，能满足3个受托产品的生产要求。
4.2 试点成效
联邦生物申报的利拉鲁肽注射液、德谷胰岛素注射液和司美格鲁肽注射液3个品种，为广东省第1批生物制品分段生产企业和试点品种。以上3个试点品种主要针对糖尿病患者及肥胖患者，旨在通过药物治疗有效降低血糖并辅助减重。据初步估算，这些品种有望占据同类产品市场份额的30%［13］。通过分段生产模式优化资源配置，试点品种生产周期将有效缩短及生产设备投入减少，政策的突破也加速了品种的加速获批，珠海联邦生物利拉鲁肽注射液于2025年3月取得药品注册证书，成为国内获批分段生产后的首个上市品种；此前因政策原因而未受理的司美格鲁肽注射液上市注册申请在试点申请获批后的1个月获得受理，使生产效率与产能快速提升，有效促进区域集群联动，使产业链协同效应释放，同时也为全国分段生产监管创新提供重要实践样本。
05
建议与思考
5.1 质量管理体系方面
MAH应确保各分段生产企业质量管理体系有效衔接与统一［9，14］。①MAH应与分段生产企业签订委托生产协议和质量协议［15］，清晰界定双方在质量管理过程中的职责与义务，包括但不限于质量目标、控制标准、关键环节的监控与报告机制、偏差与变更管理、批次放行权限等，从而在整个分段生产链条中建立起统一、规范且可追溯的质量管理框架；②MAH与分段生产企业需定期回顾分段生产质量控制和质量管理中存在的异常趋势与风险，密切关注检验结果、生产记录的真实可靠稳定，确保变更、偏差的管理合理有效，严格按照质量标准进行出厂放行和上市放行，确保全链条质量可控；③由MAH主导开展科学严谨的储存运输验证，全面评估运输路线、环境条件（温度、湿度、振动、压力等）、包装密封性及季节性变化等因素对产品质量的影响，确定运输过程的关键监控参数，分段生产企业结合运输确认、产品特性，基于风险评估科学合理制定入厂验收标准，确保运输后产品安全性有效性符合质量标准要求。
5.2 产品技术方面
MAH需充分掌握分段生产产品的稳定性及工艺稳定性情况，如原液（原料药）、制剂、运输稳定性等。技术转移时应涵盖完整的生产工艺和分析方法，确保分段生产企业充分理解并掌握关键工艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA）。MAH应主导组织覆盖全过程的工艺验证与持续工艺确认工作，尤其要重视工艺放大后的商业规模验证，确保持续的生产工艺稳定性和产品质量一致性［14］。
5.3 沟通协调方面
建立高效、可靠的信息共享模式至关重要。MAH与分段生产企业间应建立规范的信息传递流程，确保包括原材料供应、偏差、变更、检验数据等关键信息能及时、准确、完整地传递。为实现各环节无缝衔接，建议分段生产企业可通过指定专人负责对接、制定沟通清单等方式［16］，明确信息传递的内容、频率、路径，从制度上杜绝因沟通延迟或信息遗漏引发的质量风险。同时MAH与分段生产企业应积极推动信息化体系建设，运用现代电子信息技术，逐步实现生产、检验和质量监控数据的实时采集、传播与集中管理。通过构建MAH与分段生产企业间高效沟通协调机制，有效提升分段生产全链条的可视化、可追溯性以及质量管理水平。
立足当前监管实践，未来推进生物制品分段生产还需深入思考并着力解决以下关键问题：①质量追溯的全链条覆盖，如何通过建立统一的数字化标识系统，确保各环节数据实时互通；②标准执行的协同性，如何针对细胞培养、纯化工艺等关键节点制定分级监管标准，避免企业标准差异导致质量波动；③风险防控的动态机制，如何对跨企业物料流转实施“双随机”抽检，强化冷链运输等薄弱环节监控；④跨国的分段生产实施过程中，如何达成法规和技术的统一。
展望未来，分段生产模式需与技术创新深度融合。一方面，依托AI技术建立生产环节的智能预警模型，实现质量风险的早期干预；另一方面，推动监管科学迭代升级，探索“沙盒监管”“穿透式监管”在新型疗法分段生产中的应用。同时，需加强国际合作，借鉴欧盟“模块化GMP”经验，构建适应全球供应链的监管框架，助力我国生物制品从“制造大国”迈向“质量强国”。
【参考文献】略
来源：中国医药导刊
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