AMUNDSEN研究阴性结果公布：PCSK9或难担心梗急救药重任

摘要

2026年8月29日，ESC年会Hot Line专场公布AMUNDSEN研究结果，全文同步发表于《JAMA》。该研究由安进公司与ACTION研究组联合资助，在6个国家开展，旨在评估PCSK9抑制剂在心梗急救中的疗效，但最终结果为阴性，未达主要终点。

正文

撰文丨洛简

8月29日，ESC 2026年会的Hot Line专场公布了AMUNDSEN研究的结果，全文同步发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。这项研究由安进公司和ACTION研究组共同资助，并在6个国家46个中心完成。

研究者把2161例高危急性心梗患者随机分成两组：一组在进入导管室接受介入治疗（PCI）之前注射第一针依洛尤单抗（evolocumab）140毫克，之后每两周一针，持续一年；另一组则接受欧洲指南下的标准治疗。两组患者入组时的平均LDL-C都在116mg/dL左右，94%的人已经在用他汀。

六周后，依洛尤单抗组的LDL-C中位数降到16mg/dL，对照组是56mg/dL。12个月时，LDL-C低于55mg/dL且较基线下降过半的患者比例，是81.6%对39.6%。这说明，PCSK9类药物的降血脂效果仍然非常显著。

但是，在临床结局上，试验却展示了令人意外的结果——一年随访结束，全因死亡或非计划心血管住院的发生率，两组分别是14.6%和15.4%，调整后OR 0.94，95%CI 0.73-1.19，P=0.59。差异没有统计学意义。

这个结果或许可以有两种解释：一种基于82%的达标率，可能说明极早期强化降脂的效果大获成功；一种则基于阴性的主要终点，一年内指标的持续改善未能带来心血管事件发生率的改善，这可能说明PCSK9并未如愿展示他的作为“急救药”的潜力。

AMUNDSEN研究的价值在于：它打破了一个基于生理学机制层面的猜想，同时把关于血脂管理和干预的问题摆上了台面。

PCSK9为什么可能成为“急救药”

心梗后的第一年，患者仍处于复发事件和再住院的高风险期。

急性期抗栓和再灌注解决了血栓和闭塞血管的问题，但是患者仍有残余斑块，并仍处于炎症、促凝状态，以及很多患者的LDL-C也未能及时降到目标值。

AMUNDSEN为什么要把第一针安排在导管室里？研究设计者想验证的不只是降脂速度。急性心梗发生时，患者循环中的PCSK9水平会升高，高强度他汀治疗又会进一步抬高它。过去几年的基础和转化研究提示，PCSK9除了调节LDL，还可能参与血小板聚集、凝血和斑块炎症。依洛尤单抗这类单抗在注射后能很快清除循环中的游离PCSK9。

于是一个期待顺势出现：如果在开通血管之前就把这条通路压住，能不能像急诊抗栓和再灌注一样，迅速减少再梗死等早期事件？

这个期待如果成立，PCSK9抑制剂的临床定位会更高——从长期二级预防药物变成兼具急性期价值的“急救药”，PCI前给药也就有了独立于降脂之外的理由。

但是，AMUNDSEN研究没有支持这个期待。意向治疗（ITT）人群中，主要临床终点没有拉开差距；把死亡、心梗、卒中和短暂性脑缺血发作合在一起看，两组也没有稳定分离，严重不良事件发生率相当。论文作者的结论是，现有证据不支持PCSK9抑制剂在标准治疗之外还提供具有临床意义的急性期额外获益。

不过，这个结论否定的是“大到能在一年内明显改变事件曲线”的额外效应，却并未否认PCSK9存在LDL之外的生物学作用。既往一些小样本影像研究观察到，极强化降脂以后斑块体积和稳定性确有改善。但这些变化要通过什么路径、花多长时间变成更少的心梗和死亡，目前似乎并没有更多证据。

达标率不等于获益

AMUNDSEN研究显示的降脂数据本身是过硬的。六周时，91%的依洛尤单抗组患者达到指南LDL-C目标，对照组则只有34%；而把门槛压到LDL-C低于40mg/dL时，一年时的达标比例是仍然能有76.5%对20.6%。问题在于，LDL-C下降带来的临床获益是一个时间函数，而AMUNDSEN只观察了一年。

这个规律在既往研究里已经出现过。比如，FOURIER研究纳入的是稳定性动脉粥样硬化患者，依洛尤单抗把主要复合终点的总体风险降低了15%——第一年的相对风险下降约12%，一年以后扩大到约19%；关键次要终点也从约16%扩大到约25%。ODYSSEY OUTCOMES研究在心梗后患者中使用阿利西尤单抗（alirocumab），中位随访2.8年，主要终点风险下降15%。LDL的数值差异要变成心血管事件的差异，往往需要更长的观察窗口。

JAMA同期社论基于AMUNDSEN研究指出：按六周时两组40mg/dL的LDL-C差异估算，如果只随访一年，要检出预期的降脂获益，大约需要5万例患者；把观察期拉到3.5年，所需样本量降到两千多到五千例左右。AMUNDSEN只有2161例、随访一年，想从中看出纯粹的降脂长期收益，本身就是个巨大的挑战。

主要终点的构成也稀释了信号。AMUNDSEN的主要终点包括心衰和心律失常导致的住院，这些事件很难被一年内的LDL-C下降改变。社论指出，把终点收窄到死亡、心梗、卒中和紧急血运重建，观察到的OR约为0.90，仍不显著，方向和幅度却与这个降幅在第一年理论上能带来的获益基本吻合。

所以“阴性”结果要分开来看——试验虽然没看到急性期的额外获益，但是一年时间也不足以让长期降脂收益完整显现。二者同时成立，互不矛盾。血脂学界常说的”胆固醇年”讲的也是这件事。血管承受的是长年累月的LDL暴露总量，不是某一天的化验单读数；几十年累积出来的斑块，不会在十二个月内通过某种“神药”快速清除干净。

值得该被记住的数字

AMUNDSEN最有现实意义的发现，可能不在试验组，而在对照组。对照组接受指南指导的标准治疗，有固定的随访节点，有研究团队提醒，医生也被要求按指南调药。即便如此，一整年里只有41名对照患者用上了PCSK9抑制剂，占3.8%；达到LDL-C目标所需的时间，两组分别约为9周和19周。

这还是在临床试验环境里，真实世界通常更差。

传统的逐级加药路径是：先上高强度他汀，复查，不达标再加依折麦布，仍不达标才考虑PCSK9抑制剂。但这里面的每一步都像一个漏斗，每一步都要走一遍复诊、化验、重新决策和支付审核的流程，路径每多一层，最终走完全程的患者就可能少一部分。

医生在患者住院时就得预想未来的情况：单靠他汀，LDL-C很难从116mg/dL压到目标以下。先走一遍所有低强度方案再升级，损失的是几个月不必要的胆固醇暴露，以及一部分永远停在半途的患者。

指南已经开始变化——2025年ESC/EAS血脂指南更新提出，对预计单靠他汀无法达标的急性冠脉综合征患者，住院期间即可启动高强度他汀联合依折麦布。2026年ACC/AHA新指南进一步松绑，不再要求依折麦布必须先于PCSK9抑制剂使用，可以根据需要的降幅和患者特征直接选择。

AMUNDSEN给“更早联合、更早达标”补上了一块随机对照证据：它证明了PCI前立即启动PCSK9抑制剂能大幅提高早期和一年的达标率。

对降脂药的研发竞争，这项研究也提供了一个参照。PCSK9单抗在降脂上已经展示了强大的能力，接下来同类产品比拼的重点会从单次降幅转向治疗的覆盖和坚持：患者有多大概率在两三年后仍然处于有效治疗中。

而这也正是半衰期更长的siRNA药物和每日口服的PCSK9抑制剂的卖点。不过siRNA药物inclisiran的心血管结局获益目前仍在大型结局试验中验证，“长效”现阶段确认的是用药便利和暴露管理的优势，硬终点还要等待最后的数据处理。

值得留意的是另一项临床研究——EVOLVE-MI研究采用与AMUNDSEN相似的极早期依洛尤单抗策略，入组6019例患者，规模接近AMUNDSEN的三倍，预计2027年报告结果。

从事件数和随访时长看，它可能才更能回答AMUNDSEN研究没回答的问题：极早期启动PCSK9抑制剂，能不能把LDL优势稳定地转化为更少的临床事件？

至少AMUNDSEN证明，极早期强化降脂可以迅速解决达标问题，也证明了一年的时间短到不足以看见降脂的长期回报。

这反而进一步强化了一个血脂管理的朴素共识，血脂管理应坚持早干预早获益的理念。再强大的药物也不足以在短期内逆转陈年累月堆积的血管斑块，越早把LDL降到目标值，斑块逆转的余地越大，远期获益越显著。

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