IDSA 2026年版

耐药革兰阴性菌感染治疗指南

中文版（7）

来源：临床用药评价公众号

美国感染病学会（IDSA）致力于提供关于抗微生物药物耐药（AMR）感染管理的及时、循证指导。本版更新的 IDSA AMR 指导文件为治疗由产超广谱 β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E）、产 AmpC β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（AmpC-E）、碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR P. aeruginosa）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染提供了治疗建议。本更新版本（2026年版）取代 IDSA AMR 治疗指南的早期版本（2024年版及以前版本）。

第五节：

碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌复合群（CRAB）

CRAB 是一种严重的医院内病原体，具有在医疗环境中持久存在、逃避宿主免疫防御和获取多种AMR 机制的显著能力。本指南使用术语“CRAB”，目前许多临床微生物学实验室不能准确地将鲍曼不动杆菌与鲍曼不动杆菌-醋酸钙不动杆菌复合群中的其他成员区分开来。

CRAB 最常从呼吸道和伤口培养物中分离，在这些培养物中，特别是在机械通气患者或大面积烧伤患者中，区分定植与真正感染可能具有挑战性。侵袭性CRAB 感染主要发生在具有多个合并症的危重患者中，不良临床结局通常受宿主因素和疾病严重程度的影响，使归因于单独抗生素治疗变得复杂。

鲍曼不动杆菌的一个决定性特征是它积累耐药机制的非凡能力，一旦出现碳青霉烯耐药，这迅速消除了大多数抗生素选择。耐药性通过多种、通常共存的机制介导。这些机制包括产生诸如鲍曼不动杆菌来源的头孢菌素酶（ADCs）等酶，这些酶使许多传统 β-内酰胺类药物失活，以及 OXA 型碳青霉烯酶（例如 OXA-23、OXA-24/40、OXA-58），这些酶赋予对传统 β-内酰胺类抗生素（包括碳青霉烯类）的耐药性。氨基糖苷类的活性经常因氨基糖苷类修饰酶或 16S rRNA 甲基转移酶而受损，通常导致全类耐药。

除了酶学机制外，CRAB 通常由于孔蛋白（如 CarO、OmpA）的丢失或改变而表现出外膜通透性降低，限制了碳青霉烯的进入。此外，外膜疏水性的增加有助于减少 β-内酰胺类和氨基糖苷类的进入。固有外排泵（如 AdeABC、AdeIJK）的过度表达进一步促进了包括 β-内酰胺类、氟喹诺酮类和四环素衍生物在内的多种抗生素类别的耐药性。靶点修饰也起着重要作用；PBPs（例如 PBP1a/1b 和 PBP3）的改变降低舒巴坦活性，而 DNA 旋转酶和拓扑异构酶 IV 的突变降低氟喹诺酮类敏感性。广泛多重耐药、诊断不确定性和有效治疗有限的汇聚，导致了管理 CRAB 感染的挑战。本指导文件侧重于侵袭性CRAB 感染的治疗。

问题5.1：舒巴坦-度洛巴坦在治疗侵袭性 CRAB 感染中的作用是什么？

建议方案：舒巴坦-度洛巴坦联合亚胺培南或美罗培南是侵袭性 CRAB 感染的首选治疗。

理由：

舒巴坦具有青霉素的双环β-内酰胺核心，带有独特的砜部分，使其易于被 CRAB 分离株通常产生的 A 类（如 TEM-1）、C 类（如 ADC-30）和 D 类（如 OXA-23）β-内酰胺酶水解。度洛巴坦是一种与阿维巴坦结构相关的二氮杂双环辛烷β-内酰胺酶抑制剂，抑制A、C 和 D 类酶，但缺乏对B 类酶（即 MBLs）如 NDMs 的活性。通过防止 β-内酰胺酶介导的水解，度洛巴坦使舒巴坦能够有效地与 PBP1a/1b 和 PBP3 结合，监测数据显示对美国超过 95% 的 CRAB 分离株具有活性。尽管 NDM 产生的 CRAB 分离株在美国仍然不常见，但在南亚和中东地区报告越来越多。

在一项包括125 名 CRAB 肺炎或血流感染患者的随机试验中，舒巴坦-度洛巴坦联合亚胺培南的 28 天生存率高于黏菌素联合亚胺培南（81% [51/63] 对 68% [42/62]），临床治愈率也更高（62% [39/63] 对 40% [25/62]）。值得注意的是，对照方案（即黏菌素联合亚胺培南）不是 CRAB 的首选或备选疗法。尽管如此，鉴于舒巴坦-度洛巴坦组的生存率更高，且其他 CRAB 试验中的生存率通常低于 60%，这些发现支持舒巴坦-度洛巴坦作为侵袭性 CRAB 感染的首选方案。

进一步证据表明，添加碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）可通过互补的PBP 结合增强舒巴坦-度洛巴坦的活性，舒巴坦靶向PBP1a/1b 和 PBP3，亚胺培南优先结合 PBP2，而两种药物均受到度洛巴坦的 β-内酰胺酶水解保护。在体外，与碳青霉烯类联合使用可将舒巴坦MICs 降低 1 至 2 倍，并在时间-杀菌试验中实现 >2-log CFU/mL 的减少，这是单独使用舒巴坦-度洛巴坦未观察到的活性。尽管需要证实这些体外观察结果的临床益处，但专家组成员建议在舒巴坦-度洛巴坦基础上加用亚胺培南或美罗培南治疗侵袭性 CRAB 感染。对于需要延长治疗时间的患者（如CRAB 骨髓炎），尽管没有关于继续双重治疗益处的数据，但在达到持续的临床改善后，停用碳青霉烯组分可能是合理的。

治疗期间对舒巴坦-度洛巴坦的耐药机制尚未完全阐明。现有数据表明，耐药性可能来自PBP1a/b 或 PBP3 突变的组合和/或外排泵（如 AdeIJK）的过度表达。虽然建议进行确证药敏试验，但美国CRAB 分离株的高敏感性可能性支持在等待 AST 结果期间对侵袭性 CRAB 感染经验性启动舒巴坦-度洛巴坦。指导舒巴坦-度洛巴坦耐药的 CRAB 感染管理的临床数据缺乏。如果鉴定出对舒巴坦-度洛巴坦的耐药性（MIC ≥16/4 µg/mL）或MBL 基因（如 blaNDM），专家组更倾向于非舒巴坦为基础的方案（例如头孢德罗、米诺环素、多黏菌素B 或替加环素的组合），因为基于舒巴坦的治疗不太可能提供有意义的额外益处，尽管有限的体外数据表明舒巴坦-度洛巴坦在这些情况下可能增强头孢德罗的活性。

问题5.2：氨苄西林-舒巴坦在治疗侵袭性 CRAB 感染中的作用是什么？

建议方案：如果舒巴坦-度洛巴坦不能立即获得，高剂量氨苄西林-舒巴坦（舒巴坦组分每日总剂量 9g）联合至少一种额外药物（例如头孢德罗、米诺环素或多黏菌素B）可作为侵袭性 CRAB 感染的临时桥接治疗，仅在开始使用舒巴坦-度洛巴坦（联合碳青霉烯类）之前使用。

理由：

如问题5.1 所述，舒巴坦是一种竞争性、不可逆的 β-内酰胺酶抑制剂，在高暴露下结合并饱和鲍曼不动杆菌的 PBP1a/1b 和 PBP3。舒巴坦对鲍曼不动杆菌的活性已在多项药效学调查、动物模型和临床结局研究中得到证实，包括由标准药敏试验分类为不敏感的分离株引起的感染。

氨苄西林-舒巴坦以固定的 2:1 比例配制；例如，3 克剂量含有 2 克氨苄西林和 1 克舒巴坦。氨苄西林-舒巴坦的 AST 同样以固定比例报告，允许估计舒巴坦 MICs。例如，氨苄西林-舒巴坦 MIC 为 8/4 µg/mL 对应于舒巴坦 MIC 为 4 µg/mL，这与CLSI 舒巴坦敏感性折点一致（表 2，中文版 IDSA 2026：耐药革兰阴性菌感染治疗指南）。监测数据表明，只有约10% 的 CRAB 分离株对舒巴坦敏感。与舒巴坦-度洛巴坦不同，氨苄西林-舒巴坦缺乏能够保护舒巴坦免受 CRAB 通常产生的 β-内酰胺酶水解的 β-内酰胺酶抑制剂。

几项研究表明，高剂量氨苄西林-舒巴坦（例如，9g IV q8h，延长输注，相当于每日舒巴坦总剂量9g）可部分克服CRAB 中升高的舒巴坦 MIC 分布。中性粒细胞减少症小鼠肺感染模型表明，每日舒巴坦总剂量4 克对于 MICs ≤4 mg/L（即敏感）的分离株实现 >90% 的目标达成概率，而每日总剂量 9 克将覆盖范围扩展至 MICs 高达 8 µg/mL（即中介）的分离株。

标准剂量的氨苄西林-舒巴坦似乎足以治疗由舒巴坦敏感的 CRAB 分离株引起的感染。然而，与用于 CRAB 的常用 AST 方法（特别是当使用参考肉汤微量稀释法以外的方法时）相关的不准确性引起担忧，即被归类为“敏感”的分离株实际上可能是不敏感的。鉴于侵袭性 CRAB 感染的高死亡率，敏感性的错误分类可能导致欠佳的治疗。

两项荟萃分析包括超过20 项观察性研究或临床试验以及超过 2,000 名 CRAB 感染患者，表明含舒巴坦的方案与替代疗法（通常由多黏菌素或四环素类为基础方案组成）相比，与改善的临床结局相关。这些分析中包括的许多患者感染了舒巴坦耐药的分离株。两项荟萃分析均受到纳入研究主要为观察性、样本量小、抗生素方案和剂量策略异质，以及定植与感染区分有限的限制。在评估侵袭性CRAB 感染生存率的五项临床试验中，其中一项治疗组包含舒巴坦，只有一项显示出统计学显著的生存获益；然而，所有试验均报告了含舒巴坦组中数值上更高的生存率。重要的是，在临床研究中尚未发现高剂量舒巴坦的安全性信号。

综合来看，可用的临床前和临床数据表明，标准剂量氨苄西林-舒巴坦（3g IV q6h，30 分钟输注）可能足以治疗由舒巴坦敏感的 CRAB 分离株引起的感染。然而，由于潜在的AST 错误分类、高剂量缺乏显著毒性，以及与治疗不充分的侵袭性 CRAB 感染相关的显著死亡率，专家组倾向于使用高剂量氨苄西林-舒巴坦，即使对于报告为舒巴坦敏感的分离株，也采用延长输注方式给药（表 1，中文版 IDSA 2026：耐药革兰阴性菌感染治疗指南）。

尽管证明联合治疗具有优越结局的临床证据仍然有限，但在缺乏保护性β-内酰胺酶抑制剂的情况下，预计 CRAB 分离株会水解舒巴坦。因此，专家组倾向于将高剂量氨苄西林-舒巴坦与第二种活性药物（如头孢德罗、米诺环素或多黏菌素B）联合使用。重要的是，高剂量氨苄西林-舒巴坦联合第二种药物仅应在等待启动舒巴坦-度洛巴坦（联合碳青霉烯类）期间作为桥接选择使用，即假设舒巴坦-度洛巴坦不能立即获得时。舒巴坦-度洛巴坦联合碳青霉烯类仍是侵袭性 CRAB 感染的首选。

问题5.3：头孢德罗在治疗侵袭性CRAB 感染中的作用是什么？

建议方案：头孢德罗联合至少一种其他药物（即高剂量氨苄西林-舒巴坦、米诺环素或多黏菌素 B）是侵袭性 CRAB 感染的备选治疗方案。

理由：

监测数据表明，超过90% 的 CRAB 分离株对头孢德罗表现出体外敏感性。然而，尽管在美国很少遇到，但NDM 产生的 CRAB 分离株的敏感性显著降低，只有约 60% 仍对头孢德罗敏感。尽管发生率尚未量化，但治疗期间CRAB 分离株对头孢德罗耐药性的出现仍然令人担忧，最常见的是与铁摄取通路的改变相关——例如 pirA 和 piuA 基因的破坏或下调——以及 β-内酰胺酶（如 ADCs）的过度表达。

与其他革兰阴性病原体相比，鲍曼不动杆菌通常需要更高的头孢德罗 PK/PD 靶标才能实现最佳的细菌杀灭，并且鲍曼不动杆菌感染的动物模型显示头孢德罗的杀菌活性存在差异。

头孢德罗在CRAB 感染中的临床结局数据仍然没有定论。值得注意的是，没有临床试验或观察性研究比较接受头孢德罗与舒巴坦-度洛巴坦治疗患者的结局。在一项随机临床试验中，包括 54 名 CRAB 感染患者的亚组，接受头孢德罗治疗的患者28 天生存率为 51%（20/39），而接受替代方案（主要是多黏菌素为基础）的患者为 82%（14/17）。在第二项招募 47 名 CRAB 肺炎患者的随机临床试验中，接受头孢德罗和接受高剂量延长输注美罗培南的患者的14 天生存率分别为 78%（18/23）和 83%（20/24）；尽管受数量少限制，但这些结果令人担忧，因为头孢德罗表现出与对CRAB 分离株缺乏有意义活性的药物相当的结局。第三项随机临床试验包括 25 名 CRAB 菌血症患者，报告头孢德罗和替代治疗（即主要是氨苄西林-舒巴坦和多黏菌素的组合）的 30 天生存率分别为 55%（6/11）和 50%（7/14）。

相比之下，观察性数据表明头孢德罗治疗CRAB 感染的结局更有利。一项荟萃分析包括一项临床试验和七项观察性研究，报告了基于头孢德罗的治疗汇总30 天生存率更高，为 58%（200/345），而替代方案为 40%（182/455）。第二项荟萃分析包括四项观察性研究，同样发现接受头孢德罗治疗的患者（62% [104/169]）比接受替代治疗（37% [95/257]）的 30 天生存率更高。纳入的观察性研究中，对照组的患者均未接受舒巴坦-度洛巴坦。此外，研究之间存在显著异质性。鉴于头孢德罗在临床试验中有效性的持续不确定性，专家组建议仅当耐药性妨碍使用舒巴坦-度洛巴坦或作为舒巴坦-度洛巴坦可用之前的桥接治疗时，将头孢德罗作为侵袭性CRAB 感染的备选方案，并联合第二种药物使用。

问题5.4：米诺环素在治疗侵袭性 CRAB 感染中的作用是什么？

建议方案：米诺环素联合至少一种其他药物（即高剂量氨苄西林-舒巴坦、头孢德罗或多黏菌素B）是侵袭性 CRAB 感染的备选治疗方案。

理由：

米诺环素是一种四环素衍生物，有静脉和口服两种剂型。应用修订后的2025 年 CLSI 敏感性折点（≤1 µg/mL），米诺环素对不到 50% 的 CRAB 分离株表现出体外活性（表2）。米诺环素治疗期间耐药性出现的频率尚未明确描述；然而，耐药性与外排系统（如 AdeABC 和 TetB）的过度表达相关。群体 PK 模型表明，米诺环素以 200mg q12h给药，对于MICs 达到敏感折点 ≤1 µg/mL 的分离株，实现与细菌抑制相关靶标的概率很高，但不能可靠地实现与 1-log 杀灭相关的靶标。米诺环素尚未在 CRAB 感染的临床试验中进行评估。现有证据仅限于观察性研究，这些研究受限于样本量小、缺乏对照组、区分定植与感染的挑战以及异质患者群体。尽管如此，一些报告描述了基于米诺环素的疗法对 CRAB 感染的有利临床结局。

替加环素是另一种四环素衍生物，仅有静脉制剂。CLSI 和 FDA 均无替加环素对鲍曼不动杆菌的药敏折点。临床结局数据表明，“高剂量”替加环素（200 mg IV 负荷剂量，之后 100mg IV q12h）对CRAB 感染的结局与替代药物相当（表 1）。中空纤维感染模型进一步证明了对 CRAB 分离株的剂量依赖性活性。然而，与米诺环素一样，来自危重患者的 PK 数据表明，当MICs 超过 1 µg/mL 时，疗效降低。米诺环素和替加环素之间缺乏直接比较研究；然而，鉴于替加环素缺乏既定的药敏标准，当选择四环素衍生物时，优先选择米诺环素。

奥马环素有静脉和口服两种制剂，但CLSI 和 FDA 均无针对鲍曼不动杆菌分离株的药敏标准。PK/PD 分析表明，奥马环素对 CRAB 分离株的活性仅限于抑菌，并且与其他病原体相比需要更高的暴露量；然而，中性粒细胞减少症小鼠大腿感染模型表明，对 CRAB 感染的疗效与替加环素相似。临床数据有限。一项评估 40 名 CRAB 肺炎患者的观察性研究报告，奥马环素和替加环素的 28 天生存率分别为 60%（12/20）和 60%（12/20）。鉴于有限的 PK/PD 和临床数据，除非米诺环素和替加环素均不可用，否则专家组不建议使用奥马环素治疗CRAB 感染。

四环素衍生物与舒巴坦-度洛巴坦之间的比较有效性数据不可用。在四环素类中，专家组建议仅在舒巴坦-度洛巴坦耐药或等待获得舒巴坦-度洛巴坦期间的临时治疗中，将米诺环素联合第二种活性药物作为侵袭性 CRAB 感染的备选方案。这一建议基于米诺环素敏感性标准的可用性、PK/PD 指导的剂量考虑以及有限但支持性的临床结局数据。与其他四环素衍生物一样，米诺环素表现出快速组织分布，导致血清和尿浓度相对较低。此外，胃肠道不耐受，特别是恶心，发生在约20%-25% 的患者中，与替加环素相似。

问题5.5：多黏菌素在治疗侵袭性 CRAB 感染中的作用是什么？

建议方案：多黏菌素B 联合至少一种其他药物（即高剂量氨苄西林-舒巴坦、头孢德罗或米诺环素）是侵袭性CRAB 感染的备选治疗方案。

理由：

约85% 的 CRAB 分离株的多黏菌素 MICs ≤2 µg/mL。CLSI 对多黏菌素对鲍曼不动杆菌没有敏感类别；相反，多黏菌素 MICs ≤2 µg/mL 的鲍曼不动杆菌分离株属于中介类别（表 2）。当多黏菌素 MICs >2 µg/mL 时，多黏菌素的益处减弱。值得注意的是，多黏菌素B 比黏菌素具有更有利的 PK 特征。

如前所述，在一项包括125 名 CRAB 肺炎或血流感染患者的随机临床试验中，黏菌素联合亚胺培南的 28 天生存率低于舒巴坦-度洛巴坦联合亚胺培南（68% [42/62] 对 81% [51/63]），临床治愈率也较低（40% [25/62] 对 62% [39/63]）。多黏菌素存在几个问题。首先，达到的血清多黏菌素浓度高度可变，可能不足以产生有效的杀菌活性。其次，IV 多黏菌素在肺上皮衬液中的活性欠佳，通常不能在肺部产生足够的细菌杀灭。第三，在六项招募约500 名参与者的临床试验中，黏菌素单药治疗的生存率相对较低，在各研究中范围为27%-57%。如果使用多黏菌素 B 而非黏菌素，试验结局是否会改善尚不清楚。最后，治疗全身性CRAB 感染所需的剂量接近肾毒性阈值，使得治疗窗口极窄（即，实现1-log10 细菌生长减少可能需要约 2 µg/mL，这也是与肾毒性相关的阈值）。

鉴于多黏菌素B 临床有效性的持续不确定性及其不利的毒性特征，专家组建议仅当耐药性妨碍使用舒巴坦-度洛巴坦或作为等待获得舒巴坦-度洛巴坦期间的临时治疗时，将其作为侵袭性 CRAB 感染的备选方案，并联合第二种药物使用。

问题5.6：雾化抗生素在治疗 CRAB 肺炎中的作用是什么？

建议方案：专家组不建议常规使用雾化抗生素治疗CRAB 引起的肺炎。

理由：

三项随机临床试验评估了成人革兰阴性菌肺炎患者辅助性雾化抗生素治疗与安慰剂的比较，所有参与者均允许接受伴随的全身性抗生素。这些试验评估了100 名患者（65% 为鲍曼不动杆菌肺炎）的雾化黏菌素；142 名患者（20% 为鲍曼不动杆菌）的雾化阿米卡星/磷霉素；以及 508 名患者（29% 为鲍曼不动杆菌）的雾化阿米卡星。这些研究均未在总体研究人群或耐药病原体感染亚组中证明生存率的改善。

随后，几项系统评价和荟萃分析综合了来自临床试验和观察性研究的数据，评估了辅助性吸入抗生素治疗肺炎（包括CRAB 引起的感染）的效果。与个体试验结果一致，这些分析未发现辅助性吸入抗生素有生存获益，尽管一些研究报告了临床反应的适度改善。

虽然PK/PD 模型表明雾化抗生素可以达到高的上皮衬液浓度，但几个因素可能限制了其临床有效性。这些因素包括对实变肺实质的渗透不足和感染气道内药物分布不均，这可能无法维持持续的杀菌活性。这种局限性可能因肠外制剂的超说明书使用以及通过未专门针对肺部药物输送优化的雾化装置（如喷射雾化器）进行输送而加剧。反映了这些不确定性，专业学会关于使用辅助性吸入抗生素治疗肺炎的建议不一致。

鉴于缺乏明确的生存获益，专家组不支持常规使用辅助性雾化抗生素治疗CRAB 引起的肺炎。尽管如此，在已证实对舒巴坦-度洛巴坦耐药或对全身治疗临床反应欠佳的患者中，选择性使用可能是合理的。在这种情况下，应仔细权衡不良事件的潜在风险，包括支气管收缩、喉部损伤和过敏性肺炎。

（未完待续）