过去数十年，抗癫痫发作药物已经历三代迭代，临床用药选择不断丰富，在靶点选择性、药代特征和耐受性等方面也持续改善，但现有药物仍未完全解决难治性癫痫的治疗问题。在上述背景下，临床对更高无发作率、更好长期耐受性以及针对疾病机制的治疗需求日益迫切。一方面，小分子药物正向更精准的通路调控发展；另一方面，针对SCN1A、SCN2A等致病基因的寡核苷酸疗法陆续进入临床。在传统抗发作药物之外，围绕特定靶点、基因和致病机制展开的新疗法，正在成为癫痫领域下一阶段的重要研发方向。

传统抗癫痫药疗效瓶颈亟待突破

癫痫是全球最常见的慢性神经系统疾病之一，患者基数大、病程长，长期治疗需求显著。世界卫生组织数据显示，全球约有5000万癫痫患者，中国患者规模约为1000万人。

庞大的患病人群推动抗癫痫发作药物（ASMs）市场持续扩容。据Grand View Research预计，2025年全球癫痫药物市场规模已达到117亿美元，预计将从2026年的123亿美元增长至2033年的175亿美元，2026-2033年复合年增长率为5.2%。

图1.全球抗癫痫药物市场规模

中国癫痫药物市场2024年规模约为8.6亿美元，预计到2030年将达到12.223亿美元，2025-2030年复合年增长率预计为6.1%。

对于癫痫患者而言，ASMs是目前最基础、最重要的治疗手段。过去数十年间，ASMs持续更新迭代，临床上通常可按照上市年代及药物发展阶段概括为第一代、第二代和第三代（表1）。

总体来看，第一代药物首先解决了癫痫“有药可治”的问题。苯巴比妥、苯妥英、卡马西平和丙戊酸等经典药物，可通过调节离子通道、增强抑制性神经递质作用或降低神经元兴奋性，有效减少癫痫发作，部分药物至今仍广泛应用于临床。不过，第一代抗发作药物虽然奠定了癫痫药物治疗的基础，但普遍存在治疗窗较窄以及药物相互作用复杂等问题，部分药物还可能影响认知、骨健康和生殖安全。因此，对于需要长期用药的患者而言，往往需要在发作控制与不良反应之间进行权衡。

表1.三代抗癫痫发作药物迭代

数据来源：公开资料整理

第二代药物包括拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、加巴喷丁等。相比第一代药物，其副作用有所减少，药物间相互作用也相对较少，目前已成为临床治疗的主流选择。然而，第二代药物并未从根本上改变现有治疗模式。临床实践中，仍有相当一部分患者在尝试多种药物后无法实现持续无发作，而多药联合又可能进一步增加嗜睡、认知影响、精神行为异常以及依从性下降等负担。

第三代药物则以拉考沙胺、吡仑帕奈、布瓦西坦、西诺氨酯等为代表，在作用靶点、选择性和药代特征等方面进一步优化。这类药物在难治性局灶性癫痫中显示出较好的发作控制效果，也为部分既往治疗失败的患者带来了新的无发作机会。不过，其能否进一步突破当前癫痫药物治疗的瓶颈，仍有待更多临床实践和长期数据验证。

三代药物的持续迭代不断丰富临床治疗选择，也使越来越多患者能够获得更加个体化的治疗方案。但从整体疾病负担来看，癫痫药物治疗的核心瓶颈并未随着药物数量的增加而得到彻底解决。

小分子药物向精准调控加速迭代

在传统抗发作药物长期面临耐药性和安全性瓶颈的背景下，小分子药物研发正逐步转向精准调控关键致病通路。目前，多项靶向特定离子通道、GABA能神经递质系统及突触调控网络的小分子疗法已进入临床阶段（表2），反映出癫痫药物研发正从经验性治疗向机制驱动治疗加速转变。

表2.癫痫创新疗法管线

数据来源：公开资料整理

SCN2A和SCN8A基因变异相关的发育性和癫痫性脑病（DEEs）通常起病早、病情重，且常伴有较高的药物难治性，传统广谱抗发作药物难以充分满足临床需求。Praxis Precision Medicines开发的Relutrigine是一种电压门控钠通道功能状态调节剂，旨在优先调控病理性高兴奋状态下的钠通道活性，从而降低异常神经元兴奋。

在II期EMBOLD研究及其开放标签延长期中，Relutrigine显示出积极的早期临床信号。Praxis于2025年5月公布的数据显示，在进入开放标签延长期的12例患者中，治疗约11个月时癫痫发作频率平均较基线下降约90%，患者平均最长无发作期由基线的约3天延长至67天。2025年7月，FDA授予Relutrigine突破性疗法认定。FDA已于今年3月受理其针对SCN2A和SCN8A相关DEEs的新药申请并给予优先审评，PDUFA目标审评日期为2026年12月27日。

除钠通道外，增强GABA能抑制性神经传递也是降低神经网络异常兴奋的重要策略。Ovid Therapeutics开发的OV329是一种新一代GABA-氨基转移酶（GABA-AT）抑制剂，通过抑制GABA降解（图2），提高中枢神经系统GABA能抑制效应，从而降低与癫痫发作相关的异常神经兴奋。

图2.OV329的作用机制

2025年10月，Ovid公布OV329在健康受试者中的I期研究积极结果。研究证实，OV329能够进入大脑并与目标靶点结合，同时产生与GABA水平升高一致的生物学效应。截至目前，该产品正在进行针对治疗抵抗性局灶性癫痫发作的随机、安慰剂对照II期研究。

钾离子通道同样是调节神经元兴奋性的关键靶点。其中，KCNQ2/3（Kv7.2/Kv7.3）通道参与形成神经元M电流，对限制重复性动作电位发放具有重要作用，因此成为新一代抗癫痫药物的重要开发方向。

挚盟医药开发的CB03-154是一种新一代KCNQ2/3钾通道激活剂。可通过提高KCNQ2/3通道选择性，探索降低非选择性Kv7通道开放剂相关耐受性问题的可能性，目前该产品已经进入II期临床阶段。

同一靶点方向上，Saniona开发的SAN2355（JZP053）也是一种选择性KCNQ2/3钾通道激活剂，旨在克服非选择性Kv7靶向化合物的部分局限。2025年8月，Jazz Pharmaceuticals与Saniona围绕该产品达成总金额超过10亿美元的全球许可合作，进一步体现了行业对这一靶点和技术方向的关注。

除GABA和离子通道外，针对兴奋性神经递质系统的精准调控也在持续推进。谷氨酸介导的兴奋性神经传递异常是癫痫发生的重要机制之一。Rapport Therapeutics开发的RAP-219是是一种TARPγ8特异性AMPA受体负变构调节剂。通过选择性靶向AMPA受体相关蛋白TARPγ8，实现对特定脑区兴奋性信号的精准调节。

2025年公布的PET研究显示，RAP-219能够达到预设的TARPγ8受体占有水平。随后IIa期研究进一步在药物难治性局灶性癫痫患者中观察到临床发作减少信号。截至目前，RAP-219针对局灶性癫痫发作的两项III期研究FOCUS 1和FOCUS 2均已启动并开展患者入组。

对于由GRIN基因突变导致的神经发育障碍相关癫痫，传统广谱抗发作药物同样难以针对其根本致病机制。GRIN Therapeutics开发的Radiprodil是一种选择性GluN2B-NMDA受体负向别构调节剂，可通过调节异常增强的NMDA受体信号，为携带功能获得性突变的GRIN相关神经发育障碍患者提供新的癫痫治疗思路。

在2024年公布的Honeycomb I期b/II期a开放标签研究中，在接受Radiprodil治疗的、存在可计数运动性癫痫发作且携带功能获得性GRIN变异的患者中，癫痫发作频率中位数较基线下降86%。2025年2月，FDA授予Radiprodil突破性疗法认定，并进入关键性III期临床研究阶段。

新一代小分子药物正在推动癫痫治疗策略发生变化。通过提高靶点选择性、优化作用机制并改善治疗窗口，小分子精准调控药物有望进一步突破传统药物在疗效、耐药性和安全性方面的局限，成为未来癫痫创新治疗的重要方向。

寡核苷酸打开治疗空间

相比传统抗发作药物主要在下游抑制神经元异常放电，ASO疗法（表2）更强调从疾病源头进行干预，也为部分具有明确遗传病因、长期缺乏有效治疗手段的重症癫痫患者打开了新的治疗空间。

Dravet综合征是一种严重且进展性的遗传性癫痫，多数患者与SCN1A功能不足相关。传统ASMs虽可减少部分癫痫发作，但难以直接纠正NaV1.1蛋白表达不足这一核心病理基础。Stoke Therapeutics的ASO疗法Zorevunersen则选择从基因表达层面切入，通过增强未发生突变的SCN1A等位基因表达，提高功能性NaV1.1蛋白水平，从而针对Dravet综合征的根本致病机制发挥作用。2025年2月，渤健以16.5亿美元与Stoke达成合作，获得该药除美国、加拿大和墨西哥以外的全球权益。

图3.在OLE研究中，zorevunersen治疗4年后，患者的适应功能和行为持续得到临床意义上的改善

2026年9月，Stoke与渤健公布了最新的4年开放标签延长期（OLE）数据：在符合条件的81名患者中，75名进入OLE，截至4年数据截止时，仍有58名患者继续参与研究。接受Zorevunersen联合标准抗癫痫发作药物治疗的患者持续表现出发作减少；与此同时，认知和行为改善在治疗前4年的每一年相较OLE基线均达到统计学显著（图3）。针对严重发作类型的探索性分析进一步显示，全身强直-阵挛发作等在长期随访中持续减少，生活质量改善则观察至28个月。部分患者接受Zorevunersen治疗已超过5年。目前，该产品的全球关键性Ⅲ期EMPEROR研究正在推进，预计于2027年第三季度读出数据。

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