模块化表型组关联分析解码中药复方疗效机制新范式
模块化表型组关联分析(MoPheWAS): 系统解码中药复方疗效机制的新范式——丹红注射液治疗冠心病心绞痛的多靶点调控分子全景图谱
摘要
2026年7月18日，中医药研究综合服务平台发布研究，提出模块化表型组关联分析（MoPheWAS）新方法，用于系统解码中药复方疗效机制。研究以丹红注射液治疗冠心病心绞痛为例，构建多靶点调控分子全景图谱，揭示其多靶点协同作用机制。该方法有望为中药复方机制研究提供新范式，推动中药现代化。
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中药复方机制研究是药企注册和研发的关键难点，MoPheWAS方法为多靶点机制解析提供新工具，建议中药企业关注并评估其在产品循证研究中的应用，以支持注册申报和学术推广。
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正文
现代中药复方的药理机制与科学内涵解析是中医药现代化研究的关键和核心问题之一。中医药多靶点治疗策略在心脑血管、肿瘤等复杂系统疾病的治疗中具有显著临床疗效，但如何评估其多靶点、系统调节综合疗效并阐明其治疗的个体化、异质性作用机制仍面临重大挑战。传统的单一靶点、单一疗效指标的研究模式未能阐明中药复方全面、整体、个体化疗效的疗效机制，亟需超越现有全基因组关联研究（GWAS）和表型组全关联研究（PheWAS）的新范式，以更深入地理解多基因疾病多靶点治疗背后的复杂基因-表型调控机制。
近日，中国中医科学院王忠课题组与南京中医药大学段大跃教授等合作在Molecular Biomedicine（JCR Q1区，影响因子IF：13.0）发表了题为“Modular PheWAS Reveals the Therapeutic Heterogeneity Landscape of Danghong Injection on Stable Angina Pectoris”的研究论文。该研究在“模块药理学”研究策略指导下，首创提出了中药复方多靶点、多表型疗效机制的模块化表型组关联分析（MoPheWAS）研究范式，搭建“多靶点药物—基因组网络—疾病表型组—应答模块”的完整系统解析路径，为中药复方多靶点、个体化、系统调控的疗效机制研究提供新思路。研究以丹红注射液治疗慢性稳定型心绞痛（SAP）的全转录组测序数据为示范性应用，利用MoPheWAS研究策略系统识别了丹红注射液治疗SAP的多表型药效模块，并绘制其“多靶点模块—多表型疗效”关联的疗效异质性全景图谱，系统揭示丹红注射液治疗SAP的系统调节、个体化多表型疗效的科学内涵。
研究背景
本研究基于国家“十二五”科技重大专项“重大新药创制”项目“丹红注射液治疗慢性稳定性心绞痛Ⅳ期临床试验”（ClinicalTrials.gov: NCT01681316）研究，按照“肯定疗效、规范标准、发现机理”的研究思路，通过高质量的临床试验设计和规范的临床试验数据证实丹红注射液治疗慢性稳定型心绞痛的疗效。同时，利用“模块药理学”研究策略，基于临床mRNA全转录组测序数据，构建MoPheWAS方法识别丹红注射液治疗SAP的多靶点模块及其与个体化多疗效表型关联机制。
研究结果
（1）筛选丹红注射液治疗SAP的32药物应答模块（On-module）和14疗效表型关联模块（Phe-module）
基于18524个mRNA组成的基因共表达网络，通过WGCNA分析及Zsummary方法判别得到丹红注射液治疗应答的32个On-module，将On-module与11项临床疗效表型（包括SAQ量表中的心绞痛发作频率AF、活动受限程度PL、心绞痛稳定性AS、治疗满意度TS、生活质量QL以及中医血瘀证积分（TCMscore）、血脂四项（TC、LDL-C、HDL-C、TG）、CRP炎症指标）进行关联分析，得到14个与不同疗效表型关联的靶点模块（Phe-module），这些靶点模块的功能覆盖心肌重构、脂质代谢、G蛋白受体、激酶信号通路等。
（2）多靶点模块-多疗效表型间的多态性关联特征
研究发现丹红注射液治疗心绞痛相关表型的调控模块，如
心绞痛指标多效调控模块：Mod24（负调控AF/PL/AS/TS）、Mod27（调控AF/QL/TCMSocre）；
血脂调控模块：Mod5、Mod38（下调TC/LDL-C/TG、上调PL）；
炎症特异性模块：Mod40（负调控CRP）；
所发现的靶点模块与疗效表型之间存在“一对多、多对一、双向调控”的不同关联特征。
一对多：单一靶点模块可调控多项临床指标（如Mod24同时太快4项SAQ评分）；
多对一：同一心绞痛表型由多个模块协同调控（AF受Mod24/27/29共同作用）；
双向调控：存在不同模块对同一表型所呈现的正负相反调控，如Mod19和Mod31拮抗调控HDL-C；Mod8/Mod43反向调控血瘀证积分，阐释丹红注射液在血脂、中医证候治疗层面的疗效异质性。
（3）绘制丹红注射液治疗SAP“多靶点模块—多表型疗效”关联的异质性全景图谱
通过Circos全景图谱对比安慰剂与丹红注射液干预组的模块-表型关联网络，全景展现其“多靶点模块—多表型疗效”的转录组—模块—表型组的分子调控关联机制。
（4）枢纽基因挖掘与体外细胞功能验证
通过以模块隶属度（MM）、基因显著性（GS）指标筛选丹红注射液治疗SAP的相关核心枢纽基因，如Mod24（TPTE）、Mod27（GDNF）、Mod29（GALR1、BCMO1）；其中GALR1、BCMO1等心绞痛核心功能基因，显著富集到GPCR信号佟琳、动脉粥样硬化脂质代谢通路等。
基于AC16心肌细胞H/R缺氧复氧模型，采用腺病毒shRNA沉默Mod29中的核心基因GALR1、BCMO1，显著降低丹红注射液抗缺血保护效应，提示GALR1/BCMO1可能是丹红注射液改善心绞痛的关键功能靶点。
研究亮点
系统阐明丹红注射液治疗SAP“模块化多态调控”的疗效异质性分子全景，为丹红注射液的系统机制解析、精准临床给药及相关靶点药物开发提供参考。
从单基因到功能模块：以“模块药理学”研究策略为指导，搭建可复制、规范化的“基因组—分子网络—表型组—靶点模块”的融合分析框架，突破中药复方单靶点、单表型的研究局限。
提出MoPheWAS研究范式，实现“临床表型—多靶点模块”的双向关联分析，为复杂多基因疾病的中药个体化药理机制研究提供通用系统分析新路径。
该论文第一作者为中国中医科学院中药研究所李兵研究员，通讯作者为中国中医科学院中医临床基础医学研究所王忠研究员、南京中医药大学段大跃教授。香港浸会大学、北京师范大学朱力行教授及中国中医科学院中医临床基础医学研究所刘骏研究员、中国中医科学院中药研究所田思玮博士参与了该研究。
该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家重大新药创制等项目的资助。
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