全球首个乙肝治愈新药在日本获批上市

摘要

8月24日，葛兰素史克宣布，日本厚生劳动省已批准其在研乙肝药物bepirovirsen上市。该药为全球首个乙肝治愈新药，仅需半年治疗即可使更高比例患者达到既往需数年才能实现的疗效，标志着乙肝治疗领域重大突破。

正文

仅半年治疗，就有更高比例的乙肝患者，实现了既往需要治疗几年、十几年才能达到的疗效。

撰文 | 凌骏

8月24日，葛兰素史克（GSK）宣布，日本厚生劳动省已正式批准其在研乙肝药物bepirovirsen上市，作为慢性乙型肝炎成人患者的功能性治愈（临床治愈）治疗。

这是全球首个针对慢性乙肝功能性治愈的药物，它意味着患者有望摆脱终身服药，罹患肝癌、肝硬化等严重疾病的风险也降至近乎常人，是乙肝诊治领域几十年来追逐的“圣杯”。

“bepirovirsen的上市，或将改写目前的‘用药指南’，临床的诊疗流程、策略和目标也将随之改变，乙肝诊治将开启革命性的新纪元。”南方医科大学南方医院感染内科主任医师彭劼教授对“医学界”表示。

据了解，bepirovirsen已于今年3月首次向我国递交上市申请并纳入优先审评，首次申报未获通过后，企业于5月27日重新提交上市申请，目前审评正在推进，后续有望落地国内临床。

破局乙肝“功能性治愈”

相关统计数据显示，全球有约2.57亿慢性乙肝患者，其导致的肝癌占全球肝癌病例的约39%，并造成了数亿例的乙肝相关肝硬化，每年导致约110万人死亡。

彭劼告诉“医学界”，目前，慢性乙肝的抗病毒治疗，主要以长期、每日服用核苷类抗病毒药物为主，它能抑制乙肝病毒的DNA复制，从而大大降低疾病进展为肝硬化、肝癌等并发症的风险。

“大约经过几年至十几年的治疗，一部分患者的表面抗原会降至较低水平，形成‘优势人群’。此时，临床会考虑再启动干扰素联合治疗，进一步追求乙肝表面抗原的清除。”彭劼表示。这也是目前实现乙肝功能性治愈的核心策略。

然而，这一过程较为漫长，且长期用药的副作用管理、干扰素带来的不良反应、治疗费用等问题，也影响了患者的治疗依从性。“总体而言，在长期口服核苷类药物的慢性乙肝患者中，只有约1%~3%的人最终能实现功能性治愈。”

在这样的情况下，小核酸类药物的出现成为破局的关键，bepirovirsen正是其中的代表之一。

bepirovirsen是一种反义寡核苷酸类（ASO）小核酸药物，它能通过基因沉默效应，像“基因特警”一样，在病毒RNA的层面进行精准打击，导致病毒蛋白无法合成，使得乙肝表面抗原等蛋白水平呈断崖式下降。

图1 小核酸类药物的大致作用机理

此次获批的核心依据，是bepirovirsen两项全球多中心III期试验B-Well 1和B-Well 2的汇总数据。试验覆盖29个国家、1838名正在接受核苷类似物治疗的慢性乙肝患者，入组时乙肝表面抗原（HBsAg）水平均≤3000 IU/mL。

结果显示，在接受为期24周的bepirovirsen治疗，并随访至72周后，总体人群中功能性治愈率达到19%（233/1220），而安慰剂组614名患者中无一人实现功能性治愈。

此外，若患者开始治疗时的基线HBsAg≤1000 IU/mL，功能性治愈率还进一步提升至25%–28%。即便是部分未完全清除HBsAg的患者，其抗原水平在治疗后也降至极低范围，提示治疗存在着潜在的持续应答获益。

安全性方面，bepirovirsen总体表现良好，最常见的不良事件是注射部位反应，但大多为轻度。有约6%的患者出现转氨酶升高，通常伴随着表面抗原的快速下降，提示与免疫激活相关，且均可恢复。

乙肝治疗新时代

事实上，不仅仅是bepirovirsen，面对当前全球乙肝临床治愈的现实困境，横空出世的小核酸类药物疗法，已经处在了爆发的前夕。

彭劼告诉“医学界”，之所以传统的核苷类抗病毒药物，难以“治愈”乙肝，是因为它虽然能抑制病毒DNA的复制，却无法清除肝细胞核内的cccDNA，而cccDNA是已存在的稳定的乙肝病毒DNA库。

正是这些仍存在的乙肝病毒DNA库，会源源不断产生“病毒蛋白”，其中就包括乙肝表面抗原。乙肝表面抗原又会造成“免疫麻痹”，导致免疫系统“失灵”，使得人体无法有效清除病毒，导致病毒长期在肝细胞里复制。

而不同于核苷类药物，小核酸类药物则直接针对乙肝病毒RNA实现精准打击，包括信使RNA(mRNA)，导致无法合成病毒蛋白。

通常而言，即便仍存在乙肝病毒DNA库，小核酸类药物也能通过阻断基因翻译的过程，阻止包括乙肝表面抗原在内，一系列病毒蛋白的生产。更重要的是，当乙肝表面抗原的生产被持续阻断，人体的免疫系统也将随之“唤醒”，进一步加强对病毒的杀伤。

“就像把一颗石子扔在平静的湖面上，小核酸类药物激起的波澜，促成了乙肝治疗强大的推动力。我们可以看到，乙肝功能性治愈的时代已经到来。”彭劼说。

据不完全统计，目前，全球已有数十家企业启动了治疗乙肝的小核酸类药物研发，至少12款在研产品进入临床试验阶段。

南方医科大学南方医院感染内科教授侯金林是Bepirovirsen的全球核心研究员及中国注册上市临床研究首席研究员。此外，2024年12月，侯金林教授团队还牵头在《新英格兰医学杂志》发表了另一项乙肝治愈研究成果，通过siRNA小核酸类药物Xalnesiran联合干扰素治疗，将乙肝治愈率提升至23%。

“在以往长期使用核苷类药物的患者中，最终能实现功能性治愈的人极少。”彭劼告诉“医学界”。

“诚然，Bepirovirsen更长期的疗效如何，用药剂量、组合、疗程是否还有优化空间，还需要进一步研究。但就已有的数据而言，仅仅半年治疗，就有更高比例的乙肝患者，实现了既往可能需要治疗几年、十几年才能达到的疗效。这是一个质的飞跃。”彭劼说。

尽早启动治疗

站在疾病管理的角度，彭劼表示，小核酸类乙肝治疗药物的出现，还能极大改善患者的治疗意愿和依从性。

“传统的核苷类抗病毒药物，患者和医生都不知何时能停药，很多人觉得治疗‘没个盼头’，用着用着就失去了信心。”彭劼介绍，在既往的临床实践中，约50%的患者，在治疗半年或一年后会放弃医嘱，自行停药，极大增加了肝硬化、肝癌等疾病的发生发展风险。

此外，还有不少慢性乙肝患者，初诊时已经处于严重的疾病状态。“我们每天在门诊痛心疾首，很多患者还认为，乙肝‘没药可治’，只要没有症状、肝功能正常，就不用理会。等到身体不适再来医院时，已经发展成晚期肝硬化甚至肝癌了。”

在彭劼看来，小核酸类药物将改变这一局面，“有限疗程能极大提高依从性，医生告诉患者，治疗半年可能就好了，他们自然就会充满信心，谨遵医嘱配合治疗。”

公开资料显示，目前Bepirovirsen已在国内处于上市审评阶段。今年5月11日，葛兰素史克与正大天晴就Bepirovirsen达成独家合作。

按照协议，正大天晴将负责Bepirovirsen在中国内地的进口、分销、医院准入及推广等工作；葛兰素史克继续作为药品上市许可持有人负责监管注册、质量控制、药物警戒及全球医学策略等工作。

彭劼告诉“医学界”，目前的证据表明，要想迅速实现乙肝的功能性治愈，单靠小核酸类药物是不够的，还需联合核苷类抗病毒药物或免疫疗法。

“数据显示，启动小核酸类药物治疗时，患者基线的乙肝病毒表面抗原水平越低，越可能最终实现功能性治愈。”

“因此它提示我们的患者，不要再观望，要遵循医嘱迅速启动现有的核苷类治疗，先将乙肝病毒尽可能控制在较低水平。一旦未来新药在国内上市、普及，再立即续上，这样才能更快、更好地实现乙肝的功能性治愈。”彭劼强调。

来源：医学界

校对：蔡   菜

运营：赵   静

责编：汪   航

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