长期以来，慢性乙肝（CHB）治疗始终难以摆脱“长期服药、停药易反弹”的困境。如今，这一局面正在被打破。

10月20日，GSK宣布其旗下反义寡核苷酸（ASO）创新药贝普若韦生（Bepirovirsen）获得美国FDA批准，联合现有抗病毒药物用于特定CHB患者。

这一里程碑事件不仅标志着乙肝功能性治愈领域迎来重要进展，也意味着小核酸疗法正加速从临床研发走向商业化。

图1.贝普若韦生获得FDA批准上市

图片来源：GSK官网

随着全球创新药企密集布局、国产研发管线持续推进，一场围绕乙肝功能性治愈的小核酸药物竞赛，正在加速升温。

贝普若韦生是GSK从Ionis引进的一种ASO疗法，旨在通过抑制乙型肝炎病毒（HBV）DNA的复制，进而抑制血液中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平，并刺激免疫系统产生持久应答。

该药物是CHB领域首款完成III期研究的小核酸药物。2026年5月，正大天晴引进该产品的中国商业化权益。

8月24日，该产品首次在日本获批上市，成为全球首款实现CHB功能性治愈的药物。也是日本首个且唯一获批的CHB功能性治愈疗法。今年5月，该药物在国内递交上市申请，目前正在审评审批中。

此次FDA批准是基于B-Well 1和B-Well 2两项III期研究的积极结果。这两项研究旨在评估贝普若韦生功能性治愈CHB患者的有效性和安全性。

研究主要终点为基线HBsAg≤3000IU/mL人群的功能性治愈比例，次要终点为基线HBsAg≤1000IU/mL人群的功能性治愈比例。

结果显示，两项研究均达到了主要终点，即贝普若韦生组患者实现功能性治愈的比例显著高于安慰剂组（19%VS0%）。

此外，研究也达到了所有终点，并且贝普若韦生在基线HBsAg≤1000IU/mL的患者亚组（约占全球确诊病例的45%）中效果更为显著，功能性治愈率进一步提升至26%（200/768），安慰剂组为0%。

图2.B-Well 1和B-Well 2各患者群在第 72 周的功能性治愈率

图片来源：https://www.gsk-china.com/zh-cn/

值得注意的是，中国亚组数据显示，基线HBsAg不超过3000IU/ml的患者，功能性治愈率达到了24%，而基线HBsAg不超过1000IU/ml的患者，功能性治愈率达到了35%。

安全性方面，贝普若韦生安全性与耐受性良好，不良反应表现与既往临床试验结果一致。最常观察到的三类不良事件为注射部位红斑、局部疼痛，以及血液中肝酶水平暂时性升高。

贝普若韦生的获批不仅为符合条件的患者提供了实现停药后功能性治愈的新选择，也标志着乙肝治疗正从传统的“病毒长期抑制”向“有限疗程、功能性治愈”迈出关键一步。

根据世界卫生组织数据，2024年全球约有2.4亿人感染CHB，其中美国约170万人、中国约7500万人。该疾病每年约造成110万人死亡，并与全球约56%的肝癌病例相关，已成为全球亟待解决的重大公共卫生问题。

目前，CHB的临床主流治疗方案仍以核苷（酸）类似物（NAs）为主。这类药物能够有效抑制HBV DNA复制，降低肝硬化、肝癌等严重并发症的发生风险。

然而，由于难以清除肝细胞核内的共价闭合环状DNA（cccDNA）病毒模板，且对HBsAg的抑制作用有限，多数患者仍需长期接受抗病毒治疗，停药后还可能面临病毒反弹的风险。

在此背景下，乙肝功能性治愈逐渐成为创新药研发的重要目标。功能性治愈是指患者停药后至少24周，仍持续检测不到血液中的HBsAg和HBV DNA。这一目标有望帮助患者摆脱长期用药负担，并降低疾病进展及远期严重并发症的风险。

与传统NAs主要抑制病毒DNA复制不同，小核酸药物能够直接干预HBV RNA，正成为乙肝创新治疗的重要突破方向。

其中，小干扰RNA（siRNA）通过RNA干扰机制促进靶RNA降解；ASO则通过与靶RNA结合，促进其降解或抑制其功能，从而减少HBV相关蛋白的产生。

两类药物均有望降低HBsAg等病毒抗原水平，减轻持续性抗原刺激，为改善机体抗病毒免疫应答、实现乙肝功能性治愈创造条件。

2026年，贝普若韦生先后在日本和美国获批，标志着乙肝小核酸疗法正式迈入商业化阶段，也进一步体现了ASO技术在乙肝功能性治愈领域的临床应用潜力。

除ASO外，siRNA同样成为全球药企竞相布局的技术路线，部分候选药物已在临床研究中展现出较强的抗原抑制潜力。

罗氏旗下GalNAc-siRNA药物Xalnesiran能够靶向HBV基因组的保守区域，沉默多个HBV转录本，CHB患者中展现出较好的抗病毒潜力。

在Ⅱ期PIRANGA研究中，Xalnesiran查看原文 ↗