肝细胞癌免疫治疗从经验联合走向精准匹配

从免疫屏障识别走向机制匹配的HCC联合治疗

近年来，肝细胞癌（HCC）系统治疗已逐步从以多激酶抑制剂为主的治疗模式进入免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗时代，ICI联合抗血管生成治疗、双免疫检查点阻断等策略不断拓展晚期HCC的治疗选择。然而，临床疗效的提升并不意味着HCC免疫治疗面临的生物学难题已经得到充分解决。ICI主要通过解除既有的免疫抑制信号恢复抗肿瘤免疫，却难以单独纠正抗原呈递不足、T细胞浸润受限、髓系及基质抑制，以及缺氧和代谢异常等更上游或更深层次的免疫障碍。

2026年6月16日，Cells发表了一篇聚焦HCC免疫治疗的综述文章，以癌症免疫循环为框架，将影响HCC免疫应答的关键环节归纳为免疫启动不足、免疫细胞运输受限、髓系/基质抑制以及代谢-缺氧相关功能障碍等，并由此引出“主导屏障—匹配治疗”这一思路[1]。

肝脏具有独特的免疫耐受属性。长期暴露于肠源性抗原、微生物产物和代谢物，使Kupffer细胞、肝窦内皮细胞及其他免疫调控网络共同维持相对耐受的免疫环境。与此同时，HCC又多发生于慢性炎症、纤维化和持续肝损伤背景，使肿瘤从发生之初便处于复杂而动态的免疫生态之中。

HCC中的免疫抑制也并非由单一细胞或通路决定。CD8⁺ T细胞即使已经进入肿瘤组织，也可能处于不同程度的耗竭状态。其中，TCF1⁺祖细胞样耗竭T细胞仍保留一定增殖潜能，而终末耗竭T细胞的功能恢复能力相对有限。另一方面，cDC1不足可能影响抗原交叉呈递及后续T细胞募集；肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）和癌相关成纤维细胞（CAF）等，则可能共同形成相互关联的免疫抑制网络。

随着单细胞和空间组学技术的发展，HCC免疫抑制的空间属性也逐渐受到重视。例如，SPP1⁺ TAM与CAF之间的空间邻近及相互作用可能参与形成限制CD8⁺ T细胞浸润的髓系-基质屏障；异常血管、局部缺氧以及乳酸、腺苷等代谢因素，则可能进一步削弱已经进入肿瘤组织的效应免疫细胞功能。

因此，HCC对ICI不敏感并不能简单归因于“T细胞不足”。不同患者的癌症免疫循环可能受阻于不同阶段：有的缺乏有效的抗原呈递和免疫启动，有的存在免疫细胞运输和浸润障碍，还有一些肿瘤虽然已有T细胞进入，却持续受到髓系细胞、基质以及代谢环境的抑制。识别这些差异，是理解HCC免疫治疗异质性的重要基础。

图1.HCC治疗前免疫微环境及主要免疫屏障

从免疫屏障角度看，不同ICI联合方案的核心并不是简单增加治疗数量，而是能否作用于免疫循环中的不同限制环节并形成机制互补。

双免疫检查点阻断是针对免疫循环不同环节进行干预的联合治疗策略之一。CTLA-4主要参与T细胞启动和早期活化的调控，而PD-1/PD-L1通路更多涉及肿瘤局部效应T细胞功能抑制，因此同时靶向不同免疫检查点，有望在免疫启动和效应阶段发挥互补作用。目前，多项Ⅲ期临床研究已对这一策略进行了评估。HIMALAYA研究显示，替西木单抗联合度伐利尤单抗较索拉非尼改善不可切除HCC患者的总生存期（OS HR=0.78，96.02% CI 0.65–0.93）[2]。CheckMate 9DW研究则评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗不可切除HCC的疗效，中位随访35.2个月时，联合治疗组与仑伐替尼或索拉非尼组的中位OS分别为23.7个月和20.6个月（HR=0.79，95% CI 0.65–0.96；P=0.018）[3]。这类研究为双免疫检查点阻断策略提供了临床证据，但不同研究在患者人群、对照方案及研究设计等方面存在差异，不宜直接进行跨研究疗效比较。未来仍需进一步探索不同免疫微环境特征与联合治疗获益之间的关系，以明确机制匹配策略的临床应用价值。

对于以异常血管和免疫细胞运输障碍为突出特征的肿瘤，抗VEGF/抗血管生成治疗则可能通过改善异常肿瘤血管状态，为免疫细胞进入肿瘤创造条件，同时影响髓系免疫环境。因此，ICI联合抗血管生成治疗的价值，也可能在于同时干预免疫检查点抑制以及血管、髓系相关屏障。

对于免疫启动不足的肿瘤，化疗、肝动脉灌注化疗（HAIC）、经动脉化疗栓塞（TACE）、立体定向放射治疗（SBRT）及消融等治疗，则可能通过增加肿瘤抗原释放、促进树突状细胞激活及抗原交叉呈递，为后续免疫应答创造条件。

不过，局部治疗带来的免疫效应并非始终有利。例如，TACE虽然能够增加肿瘤细胞死亡和抗原释放，也可能进一步加重局部缺氧并诱导新的免疫抑制因素。因此，“ICI+另一种治疗”本身并不意味着一定能够形成理想协同，关键仍在于联合方案是否真正针对了限制当前抗肿瘤免疫应答的主要瓶颈。

HCC免疫耐药涉及肿瘤细胞内在机制、肿瘤微环境、治疗诱导变化以及基础肝病等多个层面，不同因素之间还可能相互影响。

Wnt/β-catenin通路是较受关注的肿瘤细胞内在免疫排斥机制之一。CTNNB1或AXIN1等异常可能通过影响趋化因子表达和树突状细胞募集，使部分肿瘤在ICI治疗开始前便缺乏有效的T细胞启动和浸润条件。而在肿瘤细胞之外，TAM、MDSC、Treg、CAF、异常血管、缺氧及代谢抑制等因素又可形成相互连接的微环境屏障。

免疫治疗后，肿瘤免疫微环境可能发生适应性重塑，表现为LAG-3、TIM-3、TIGIT等替代性免疫检查点的变化，以及髓系和基质成分的重塑。但某一分子在治疗后表达升高，并不意味着它一定构成决定耐药的关键因素。新型联合方案的设计，因此不能仅依据“某一耐药分子升高，就增加一种针对性药物”的简单逻辑，而需要判断其是否真正处于限制免疫应答的关键位置。

HCC具有明显的病因异质性，不同基础肝病可能形成不同的免疫起点。HBV/HCV相关HCC长期受到病毒抗原和慢性炎症刺激，可伴随持续的T细胞功能障碍和耗竭；MASLD/MASH相关HCC则可能呈现不同的免疫代谢特征，包括特定CD8⁺ T细胞亚群异常激活以及Wnt/TGF-β等免疫调控通路参与；酒精相关肝病也具有不同的先天免疫和炎症背景。

这些差异提示，病因可能是理解HCC免疫生态和开展临床研究分层的重要维度。不过，目前不同病因患者接受ICI治疗后的获益差异仍存在一定异质性，因此病因更适合作为免疫生态画像的一部分，而不是独立决定ICI选择或排除的标志物。

传统PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）难以完整反映HCC复杂而动态的免疫生态。未来生物标志物研究可能需要从单纯预测“患者是否获益”，进一步转向识别“限制患者获益的主要生物学屏障”。

免疫炎症或免疫排斥状态、CTNNB1/Wnt通路、SPP1⁺ TAM-CAF空间结构、三级淋巴结构（TLS），以及髓系、血管和免疫细胞的空间分布，都可能成为构建复合型免疫生态画像的重要组成部分。单细胞测序和空间组学则为解析不同细胞亚群及其空间关系提供了新的工具。

与此同时，循环肿瘤DNA（ctDNA）等血液标志物也为动态监测提供了可能。已有研究提示，术后ctDNA阳性与较差的无复发生存和总生存相关。未来如果能够进一步整合组织、血液、影像以及单细胞和空间组学信息，生物标志物的作用或可由“预测是否获益”进一步延伸到“识别为什么不获益，以及应该针对哪一道屏障进行干预”。

随着对HCC肿瘤免疫微环境认识的深入，免疫治疗耐药越来越难以用单一机制解释。不同患者的癌症免疫循环可能受阻于不同环节，ICI能够解除部分免疫抑制信号，却无法自动解决抗原呈递不足、免疫细胞浸润受限、髓系-基质排斥以及缺氧和代谢抑制等问题。

因此，HCC免疫治疗下一阶段的发展方向，可能逐步从“寻找更多联合药物”转向“识别主导免疫屏障并选择机制互补的治疗组合”。 双免疫检查点阻断、ICI联合抗血管生成治疗以及局部治疗联合免疫治疗等不同策略，分别从免疫启动、效应T细胞功能、血管及髓系微环境、肿瘤抗原释放等环节提供了不同的干预思路。

未来，通过单细胞分析、空间组学、ctDNA及其他多组学技术建立更加完整的肿瘤免疫生态画像，并在前瞻性、基于生物标志物分层的临床研究中验证“屏障匹配治疗”的实际价值，有望进一步明确“什么样的患者、存在什么样的免疫障碍、适合什么样的联合方式”，推动HCC免疫治疗从经验性联合进一步走向机制驱动的精准匹配。

审批编号：CN-196602 有效期至：2027-10-17 

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