揭示阿尔茨海默病的潜在干预点！《细胞》子刊研究锁定关键信号
摘要
APOE4是晚发性阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因素之一。研究分析显示，携带一个APOE4拷贝，患病风险增加3至4倍；携带两个拷贝，风险可进一步升至约12倍。但APOE4究竟通过什么细胞机制增加风
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APOE4是晚发性阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因素之一。研究分析显示，携带一个APOE4拷贝，患病风险增加3至4倍；携带两个拷贝，风险可进一步升至约12倍。但APOE4究竟通过什么细胞机制增加风险，一直缺乏清晰的答案。
此前，麻省理工学院的蔡立慧教授团队发现，APOE4会导致少突胶质细胞中脂滴积累，并损害髓鞘形成。少突胶质细胞是中枢神经系统中负责给神经元轴突包裹髓鞘的细胞，髓鞘起到绝缘作用，能保证神经电信号快速、准确地传递。髓鞘受损，神经回路功能也会受到影响。
在一项发表于《细胞-干细胞》的新研究中，蔡立慧团队进一步找到了APOE4干扰髓鞘形成的分子通路。研究发现，APOE4会抑制少突胶质细胞中的Wnt信号，导致细胞把脂肪储存为脂滴，抑制髓鞘合成过程。当研究人员恢复Wnt信号后，人源细胞和小鼠模型中的髓鞘水平都出现了回升。这些发现为APOE相关的阿尔茨海默病治疗提供了新方向。
为了寻找APOE4导致脂滴积累的上游机制，研究团队借助CRISPR技术进行了大规模筛选。他们在携带APOE4的人类少突胶质细胞培养体系中，逐一敲除每个蛋白编码基因，观察哪些基因缺失会促进或抑制脂滴积累。结果显示，促进Wnt信号活性的基因缺失时，脂滴增多；抑制Wnt的基因缺失时，脂滴减少。
与此同时，团队还分析了少突胶质细胞培养物和脑组织样本的染色质可及性，判断哪些基因更容易被转录、哪些会被关闭。结果发现，在APOE4携带者中，促进Wnt信号的基因可及性更低。
两条独立线索高度重合，都指向Wnt信号通路失调。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
在少突胶质细胞中，Wnt信号通路由两种相互拮抗的蛋白质调控：β-catenin负责激活信号，GSK3B负责抑制信号。研究团队发现，APOE4少突胶质细胞中β-catenin表达降低，GSK3B表达却异常升高，Wnt信号因此被持续压制。这意味着细胞无法正常利用脂质来合成髓鞘，只能将它们以液滴形式堆积起来。
然而，仅仅看到关联还不够。GSK3B的过度活跃是脂质堆积的原因，还是仅仅是APOE4带来的伴随现象？
为验证其中的关系，研究人员尝试使用了一种GSK3B抑制剂处理APOE4少突胶质细胞。结果显示，GSK3B被抑制后，脂质液滴显著减少，细胞重新恢复了正常代谢脂质的能力。在更复杂的脑类器官中，抑制GSK3B不仅减少了脂质积累，还促进了髓鞘形成和神经轴突的生长。
图片来源：123RF
作为最终验证，研究团队在APOE4基因小鼠模型中测试了GSK3B抑制剂的疗效，这类小鼠同时携带人源tau蛋白以AD病理特征。经药物处理后，小鼠海马体中的脂质液滴明显减少，髓鞘形成显著改善。
这项研究首次揭示了APOE4如何通过抑制Wnt信号破坏少突胶质细胞的髓鞘形成能力。研究者表示，这种基于CRISPR的筛选方法不仅能揭示脂质代谢缺陷的细胞通路，更有望为药物开发提供新靶点。
未来，团队计划进一步探索Wnt信号失调如何具体影响脂质代谢的下游环节，并研究GSK3B与tau蛋白磷酸化之间的关联，这些发现或能为APOE4相关的阿尔茨海默病开辟新的治疗路径。
参考资料：
[1] Genome-wide CRISPR screen reveals Wnt signaling as a potential therapeutic target for lipid accumulation and impaired myelination in APOE4 oligodendrocytes. Cell Stem Cell (2026). DOI: 10.1016/j.stem.2026.09.012
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