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默沙东撤回申请，B7-H3靶点全球首药可能花落中国

发布于 2026/10/21 17:30:00（北京时间）

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摘要

距离原定审评决定不到两周，默沙东与第一三共主动撤回了B7-H3 ADC药物ifinatamab deruxtecan的美国加速批准申请，这个尚无药物获批的靶点，first-in-class的位置重新悬

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距离原定审评决定不到两周，默沙东与第一三共主动撤回了B7-H3 ADC药物ifinatamab deruxtecan的美国加速批准申请，这个尚无药物获批的靶点，first-in-class的位置重新悬空。而目前距离这个位置最近的，是两款中国开发的ADC——它们刚刚先后在随机III期研究中证明，能把复发小细胞肺癌患者的死亡风险降低54%。

撰文丨KV324

9月25日，距离FDA原定审评时限不到两周，默沙东和第一三共主动撤回了ifinatamab deruxtecan（I-DXd）用于铂类化疗后进展广泛期小细胞肺癌的加速批准申请。此前，这款B7-H3 ADC已经获得突破性疗法认定，FDA于今年4月接受其BLA并给予优先审评，原定PDUFA日期为10月10日。如果顺利获批，它原本有望成为全球首款B7-H3靶向药物。但FDA在审评沟通中认为，包括II期IDeate-Lung01在内的现有数据尚不足以支持加速批准，I-DXd因此重新回到III期临床验证阶段。

这次撤回的意义不只是单个项目受阻。全球目前仍然没有任何B7-H3靶向药物获批上市，过去几年积累起来的ADC、放射性抗体、双特异性抗体和CAR-T等不同技术路线，都还没有把这个靶点真正带进商业化阶段。I-DXd原本走在最前面，如今first-in-class的位置重新悬空，而另外两款已经完成随机III期验证的中国来源资产，也因此站到了更加显眼的位置。

翰森制药开发、GSK拥有海外权益的risvutatug rezetecan（HS-20093）在III期ARTEMIS-008研究中，将复发小细胞肺癌患者的中位总生存期从托泊替康组的10.3个月延长至18.5个月，死亡风险下降54%，这是B7-H3 ADC首次在随机III期研究中证明总生存期获益。

宜联生物开发、Roche拥有海外权益的tambotatug pelitecan（YL201）随后在TAISHAN-302研究中将中位总生存期从9.4个月延长至13.3个月，无进展生存期从2.8个月延长至7.4个月，客观缓解率达到59.1%，同样将死亡风险降低54%。两款药物目前均已在中国进入上市申报，但尚未向FDA递交上市申请。最先拿到随机III期总生存期阳性结果的两款B7-H3 ADC，却都来自中国企业。如果中国审批进展顺利，全球首款B7-H3靶向药物有可能首先在中国落地。

B7-H3靶点“易瞄难中”

B7-H3之所以在过去几年迅速成为肿瘤药物开发中的热门靶点，首先来自它非常有吸引力的表达特征。B7-H3又称CD276，属于B7家族成员，在小细胞肺癌、前列腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌以及多种儿童实体瘤中都可以出现较高表达，而许多重要正常组织中的表达相对有限。对于ADC而言，这种“肿瘤中较高、正常组织中相对较低”的分布，为抗体识别和细胞毒载荷定向递送提供了重要基础，也使B7-H3具备向多个实体瘤扩展的潜力。

另一个重要原因在于，B7-H3并不局限于少数具有特定驱动突变的患者群体。ADC发挥作用主要依赖抗原表达、抗体结合、内吞和载荷释放，并不要求B7-H3本身必须是维持肿瘤生长的核心驱动信号。因此，只要肿瘤细胞表面存在足够的B7-H3，它就可以作为一个相对广谱的递送入口。

小细胞肺癌中的临床数据进一步强化了这一点：I-DXd、HS-20093和YL201均在没有设置严格B7-H3表达门槛的人群中取得较高缓解率，其中HS-20093和YL201又进一步在随机III期研究中证明能够带来总生存期获益。正是这种广泛表达与临床活性的结合，使B7-H3在短时间内吸引了GSK、Roche、默沙东、第一三共和BioNTech等大型药企进入。

B7-H3长期没有形成成熟的开发路径，首先和它复杂的表达特征有关。目前尚不存在类似HER2那样可以通过成熟IHC（免疫组织化学）分级直接定义获益人群的标准。YL201早期临床研究显示，B7-H3膜表达水平与疗效之间没有发现明确相关性；B7-H3还可以出现在肿瘤血管和部分间质成分中，同一肿瘤内部、不同病灶以及原发灶与转移灶之间也可能存在表达差异。因此，组织样本中检测到较高B7-H3表达，并不能直接转换成一个清晰的患者筛选标准。

这种不确定性在早期临床中未必突出，因为很多项目可以在未经严格筛选的人群中观察到肿瘤缩小，但进入后期开发后，问题就变得更复杂。没有成熟的生物标志物体系，就意味着开发者难以在III期研究前准确富集最可能获益的人群，也更难解释不同瘤种、不同患者之间为何会出现明显不同的疗效。对于希望从小细胞肺癌继续扩展到前列腺癌、卵巢癌和食管癌的项目而言，这种不确定性会随着适应证扩大而进一步增加。

B7-H3此前也并非没有接近过上市。放射性抗体omburtamab曾经走到FDA申报阶段，但最终因为确证性疗效证据不足未获批准；I-DXd随后又成为最接近上市的B7-H3 ADC，但此次美国加速批准申请撤回，仍需等待III期研究重新验证。直到2026年，HS-20093和YL201才先后在随机III期研究中取得总生存期阳性结果，B7-H3也因此第一次接近完成从临床靶点到商业化靶点的转换。

同靶点竞争，差异来自ADC设计

目前开发最快的B7-H3药物几乎全部集中在ADC，而且主流产品普遍采用拓扑异构酶I抑制剂载荷。表面看起来，这些药物机制接近，但进入后期临床后，抗体、连接子、载荷、药物抗体比以及释放机制之间的差异开始被明显放大。

I-DXd来自第一三共成熟的DXd平台。II期IDeate-Lung01中，137例接受12 mg/kg治疗的患者确认客观缓解率达到48.2%，疾病控制率87.6%，但中位缓解持续时间为5.3个月，中位无进展生存期4.9个月，中位总生存期10.3个月。这组数据足以支持FDA接受加速批准申请，却最终没有跨过监管门槛。后续仍需等待随机III期IDeate-Lung02与化疗直接比较的结果。

HS-20093则率先通过随机III期证明，高缓解率可以进一步转化为总生存期获益。YL201更直接把ADC工程设计带到了竞争中心。它采用宜联的TMALIN肿瘤微环境激活连接子平台，DAR为8，并设计了细胞内和肿瘤微环境中的双重载荷释放机制。这类设计本质上是在应对B7-H3表达不均一的问题：如果只依赖抗原阳性细胞内吞，可能难以覆盖低表达或阴性的邻近肿瘤细胞；但增强旁观者效应，又必须控制系统性游离载荷暴露。

安全性也会进一步拉开不同平台的差距。TAISHAN-302中，YL201的3级及以上治疗相关不良事件发生率为46.4%，低于托泊替康组的74.7%；但间质性肺病仍然出现，总体发生率4.9%，其中3级0.9%。对于B7-H3这样的广谱实体瘤靶点而言，未来很难只追求更高DAR、更强载荷或更大的旁观者效应，因为这些参数增强之后，都可能同时压缩治疗窗口。

从小细胞肺癌向更多实体瘤扩展

目前B7-H3最明确的临床验证来自小细胞肺癌。这个瘤种B7-H3表达普遍、增殖速度快，对DNA损伤类药物较敏感，而且复发后的标准治疗疗效有限，因此很适合高活性ADC率先建立疗效。HS-20093和YL201连续取得III期OS阳性，也说明B7-H3靶向递送拓扑异构酶I抑制剂并不是某一个单独分子的偶然现象。

B7-H3受到大型药企关注，原因并不只在于小细胞肺癌。I-DXd已在mCRPC和食管鳞癌中分别开展III期研究（IDeate-Prostate01、IDeate-Esophageal01）；BioNTech与映恩生物开发的elfetabart drozuntecan（DB-1311/BNT324）则已经启动mCRPC全球III期研究。

mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）尤其值得关注，因为这里已经存在雄激素受体通路药物、PARP抑制剂、化疗和PSMA放射性配体治疗等多条成熟治疗路径。B7-H3 ADC在这里需要证明的，不只是有抗肿瘤活性，而是能否在竞争充分的治疗环境中建立明确的增量价值。如果能够成功，B7-H3作为泛实体瘤ADC靶点的价值会明显提升；如果疗效高度依赖瘤种，未来开发则需要更加精确地选择适应证，而不能简单依赖“B7-H3高表达”进行扩张。

从ADC到CAR-T，B7-H3的多模态开发持续推进

B7-H3的开发历史其实比这一轮ADC热潮更长。Y-mAbs开发的131I-omburtamab是一种碘-131标记抗B7-H3单抗，通过脑室内给药治疗神经母细胞瘤中枢神经系统或软脑膜转移，曾在2022年向FDA递交BLA，但最终因疗效证据、对照选择以及药物覆盖等问题未能获批。

CAR-T面对的是另一类问题。B7-H3在胶质母细胞瘤和多种儿童实体瘤中的表达，使其成为实体瘤CAR-T的重要靶点，但系统输注后的肿瘤浸润、细胞持续性和免疫抑制微环境一直限制疗效。2026年发表的复发胶质母细胞瘤一期研究采取直接颅内输注B7-H3 CAR-T的方式，就是通过局部给药绕开血脑屏障和系统性分布限制。

双特异性抗体则提供了另一种利用方式。信达开发的IBI334为B7-H3×EGFR双抗，其B7-H3端被用作肿瘤锚点，再由EGFR端在同一细胞上完成抑制，尝试降低传统EGFR抗体在正常组织中的on-target/off-tumor（靶点相关、脱肿瘤）毒性。

表1. 代表性B7-H3靶向药物开发格局

全球首款虚席以待，中国资产最接近顶峰

I-DXd此次撤回加速批准申请，使B7-H3全球首款药物的归属重新产生悬念。目前最接近完成商业化验证的HS-20093和YL201都来自中国，而且已经分别取得随机III期总生存期阳性结果。两款药物的海外权益又分别进入GSK和Roche手中，因此它们的价值并不局限于首先争取中国上市。如果后续全球临床能够复制中国研究中的疗效和安全性，中国来源资产有机会继续参与B7-H3全球第一批商业化产品的竞争。

不过，率先上市只是第一步。小细胞肺癌已经证明B7-H3能够支持ADC产生明确的生存获益，但患者筛选标准仍然不成熟，治疗窗口高度依赖具体ADC设计，而mCRPC、食管癌、卵巢癌等更大适应证还没有完成随机III期验证。不同药物模态的经历也表明，B7-H3更像一个可以被多种技术利用的肿瘤选择性入口，而不是一个拥有固定成药公式的靶点。谁能建立更宽的治疗窗口、找到更可靠的患者筛选方式，并把小细胞肺癌中的成功复制到更多实体瘤，才会真正决定B7-H3最终能够走多远。

参考文献：

1.Ifinatamab Deruxtecan Biologics License Application for Certain Patients with Previously Treated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer Voluntarily Withdrawn. Merck. 25.09.2026.

2.Ifinatamab Deruxtecan Granted Priority Review in the U.S. for Adult Patients with Previously Treated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer. Merck. 13.04.2026.

3.Ifinatamab Deruxtecan Demonstrated Clinically Meaningful Response Rates in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer in IDeate-Lung01 Phase 2 Trial. Merck. 07.09.2025.

4.Ris-Rez reduced risk of death by 54% versus topotecan in patients with relapsed small cell lung cancer in China. GSK. 13.09.2026.

5.Roche's collaborator MediLink announces phase III data for Tam-Peli showing significantly improved overall survival in Chinese patient population with relapsed small-cell lung cancer. Roche. 13.09.2026.

6.A B7H3-targeting antibody–drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial. Nature Medicine. 13.03.2025.

7.BioNTech Announces Second Quarter 2026 Financial Results and Corporate Update. BioNTech. 04.08.2026.

8.FDA Briefing Document: ^131I-Omburtamab for neuroblastoma with central nervous system or leptomeningeal metastases. FDA. 28.10.2022.

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