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8月17日 18:06 · 阅读约 10 分钟
药创新· CN精选69分
依沃西获批新适应症，填补肺鳞癌抗血管治疗空白
依沃西再获批适应症，填补肺鳞癌抗血管治疗的空白
发布于 2026/8/17 18:06:20（北京时间）
摘要
2026年8月12日，康方生物自主研发的PD-1/VEGF双抗依沃西联合化疗，获国家药监局批准用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）。该适应症填补了肺鳞癌抗血管生成治疗的空白，为患者提供了新的免疫联合治疗选择。
AI 主编 · 推荐理由推荐理由
这是国产双抗在肺癌领域的又一重要获批，对肿瘤药企的研发管线和BD策略有参考价值。注册和准入团队应关注其后续定价、医保谈判及竞品布局。
正文
康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西再获批新适应症。撰文丨刘鼎
2026年8月12日，康方生物自主研发的PD-1/VEGF双抗依沃西联合化疗用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的新药上市申请（sNDA）获得中国国家药监局批准上市，是依沃西在中国获批上市的第三个适应症。依沃西联合化疗一线治疗sq-NSCLC新适应症的获批上市，是基于注册性Ⅲ期临床研究HARMONi-6（NCT05840016）。该研究的无进展生存期（PFS）期中分析阳性结果已于2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主席大会重磅发布，随后又在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上以总生存期（OS）数据登上全体大会（Plenary Session）。一款药物、一项研究，为何能在十几个月内接连成为国际学术焦点？答案要从肺鳞癌这个“被遗忘的战场”说起。非小细胞肺癌（NSCLC）中，sq-NSCLC约占三成，却是长期被靶向治疗“遗忘”的病理学分型，因为肺鳞癌的驱动基因突变阳性率远低于非鳞癌，EGFR、ALK等经典靶点在这里几乎派不上用场，患者能选的治疗手段远比非鳞癌患者少。更棘手的是，抗血管生成药物这条路径在sq-NSCLC中是一道“禁区”。基于ECOG 4599研究，贝伐珠单抗2006年前后就已经获批联合化疗用于非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）的一线治疗。但也是在早期研究中，由于中央型sq-NSCLC肿瘤常侵犯大血管、空洞风险较高，贝伐珠单抗在鳞癌人群中曾观察到致命性肺出血的风险明显升高，sq-NSCLC从此成为该类药物沿用至今的禁忌症。免疫检查点抑制剂大约在2015年前后开始进入NSCLC治疗，并在随后几年迅速确立一线地位：以KEYNOTE-407（帕博利珠单抗联合化疗）、RATIONALE-307（替雷利珠单抗联合化疗）为代表的“IO+化疗”双药方案，开始成为sq-NSCLC一线治疗的标准方案（SOC），并把中位无进展生存期（mPFS）从单纯化疗时代的4-6个月左右，提升到6-8个月区间。但这仍然是一个远未满足的适应症：缓解深度有限、耐药出现较快、长期生存获益不够突出，天花板清晰可见。这正是HARMONi-6要挑战的命题：如果把抗血管生成这块长期缺失的拼图，以更安全的方式重新嵌回sq-NSCLC的治疗方案里，会发生什么？HARMONi-6是一项双盲、随机、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究，且对照组没有选择安慰剂或单纯化疗，而是直接对标彼时已是sq-NSCLC一线SOC之一的替雷利珠单抗联合化疗方案。依沃西要挑战的不是历史数据，而是一个正在临床广泛使用、疗效已被验证的治疗方案，这本身就把研究的证据等级和说服力抬高了一个台阶。该研究共入组532例既往未经治疗的ⅢB-Ⅳ期的鳞状非小细胞肺癌患者，两组间基线均衡，92.3%的患者为Ⅳ期；鳞癌特征符合临床实际，其中63%为中央型肺鳞癌——这类肿瘤位置贴近大血管、气管，出血风险更高，正是此前抗血管生成药物在鳞癌人群中最受警惕的亚群，其高占比也让后续安全性数据更具分量。受试者按1:1随机分配接受依沃西联合化疗或替雷利珠单抗联合化疗，主要终点为独立影像评估委员会（IRRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、IRRC评估的客观缓解率（ORR）等。值得一提的是，对照组替雷利珠单抗联合化疗在本研究中的表现，与其自身此前RATIONALE-307的数据基本一致，并未出现异常偏低的情况。这意味着HARMONi-6打的不是一场降维对比，对照组发挥稳定真实，这让后续观察到的疗效差距更具说服力，也为下一部分要谈的核心数据打下了可信度基础。截至2025年2月28日，依沃西联合化疗组的中位PFS达到11.1个月，替雷利珠单抗联合化疗组为6.9个月，风险比为0.60（95% CI：0.46-0.78），两组绝对值差达4.2个月。亚组分析进一步验证了这种获益的普适性，论文明确指出，无论PD-L1表达状态如何，依沃西联合化疗组的PFS获益都保持一致；在肝转移、基线转移部位数量等其他预设亚组中，多数也呈现出有利于依沃西联合化疗的一致趋势。这种“无论PD-L1表达状态”的获益一致性，之所以格外重要，是因为它恰好补上了依沃西此前单药策略的短板。此前基于HARMONi-2获批的单药适应症，入组患者要求PD-L1 TPS≥1%（PD-L1阳性），而对HARMONi-6基线数据中占比达39%的PD-L1阴性患者，单药方案根本无从谈起。即便在PD-L1阳性人群里，依沃西单药对比帕博利珠单药的客观缓解率也只有50.0%（vs 38.5%），意味着仍有近一半患者无法通过单药获得肿瘤客观缩小——这是免疫单药疗法起效相对缓慢的固有局限。HARMONi-6选择“不设PD-L1表达门槛、直接联合化疗”的设计思路，实质上是把可及人群从“PD-L1阳性且能耐受起效等待期”的患者人群扩展到了“不分PD-L1表达、需要更快更确定疗效”的更广泛群体，这也是新适应症相较于此前单药适应症最实质的临床增量。但PFS获益是否能真正转化为OS获益，一直是肿瘤免疫治疗领域绕不开的追问，不少疗法在PFS上表现亮眼，最终却未能在OS上兑现承诺。2026年ASCO大会给出了答案。这是一次预设的OS期中分析，截至2026年2月27日，中位随访21.4个月时，依沃西联合化疗组的中位OS达到27.9个月，对照组为23.7个月，风险比为0.66（95% CI：0.50-0.87），死亡风险降低34%，达到统计学意义上的显著获益，并且依沃西联合化疗方案的OS获益在各关键亚组中保持一致。至此，HARMONi-6完成了PFS和OS双终点阳性的完整闭环。这不仅是一项研究的成功，更回应了行业对“PFS获益能否转化为生存获益”的长期疑虑，也让依沃西HARMONi-6研究“IO+抗血管+化疗”这套组合拳的临床价值有了更扎实的证据支撑。安全性方面，HARMONi-6公布的结果显示，依沃西联合化疗组3级或以上治疗相关不良事件发生率略高于对照组（69% vs 59%），但这一差距主要由VEGF通路相关不良事件贡献，3级或以上出血事件发生率为3%，略高于对照组的1%；免疫相关不良事件（3级或以上）发生率基本一致（14% vs 14%），未观察到新的安全性信号。放在依沃西自身的产品生命周期里看，sq-NSCLC一线适应症的获批，标志着它在NSCLC领域完成了一次关键的版图拼接。第一个适应症覆盖EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者（后线人群）；第二个适应症源自头对头帕博利珠单抗（K药）的HARMONi-2研究，已覆盖PD-L1阳性（不区分鳞癌/非鳞癌）人群的一线单药治疗——也就是说，PD-L1阳性的sq-NSCLC患者此前其实已经能够用上依沃西单药一线方案。而这第三个适应症的增量价值在于打破了PD-L1表达的门槛限制，把可及边界从PD-L1阳性人群扩展到了不分PD-L1表达的全部sq-NSCLC患者，完成的是从“选择性可用”到“全面覆盖”的一次升级。至此，依沃西在NSCLC领域已经实现了一线与后线、鳞癌与非鳞癌人群的较为完整覆盖。商业化层面，依沃西的前两个适应症已先后纳入国家医保目录，真实世界用药人群持续扩大。第三个适应症一旦叠加进这个基础上，意味着依沃西在国内一线肺癌治疗市场的覆盖广度和处方场景都将进一步打开——这既是患者可及性的提升，也是康方生物商业化曲线的又一次抬升。出海层面，依沃西的全球化进程也在同步提速。2022年底，康方生物将该产品部分海外权益授权给Summit Therapeutics，彼时50亿美元的总交易金额创下中国单药对外许可纪录。而在依沃西的海外注册性临床试验中，真正与HARMONi-6形成呼应、也最值得关注的，是由Summit主导的国际多中心Ⅲ期研究HARMONi-3（NCT05899608）。这项研究同样是依沃西联合化疗一线治疗，同样把sq-NSCLC和nsq-NSCLC设计为两个独立统计效力的队列，且同样不区分PD-L1表达状态。从设计逻辑上看，HARMONi-3的鳞癌队列几乎可以看作是HARMONi-6在全球人群中的复刻检验。但难度系数更高：中国的HARMONi-6对照组是替雷利珠单抗联合化疗，而HARMONi-3的全球对照组则换成了帕博利珠单抗联合化疗——这是国际肺癌一线免疫治疗公认的“金标准”参照。换句话说，依沃西这次要挑战的不再是区域性的优秀对手，而是全球范围内被验证次数最多的标杆方案本身。正因如此，HARMONi-6此次PFS和OS双终点阳性的意义，早已超出中国市场本身：它相当于用一份高质量的中国数据，提前验证了“依沃西联合化疗在sq-NSCLC一线治疗中优效”这一核心假设是否成立，为HARMONi-3能否成功复现类似获益提供了机制层面的信心支撑。根据此前披露的进度，HARMONi-3鳞癌队列预计已在2026年上半年完成入组，PFS数据读出窗口临近；一旦读出结果，市场很快就能验证“中国故事”能否在全球范围内成立，这也将直接影响依沃西未来在全球一线sq-NSCLC市场向K药发起挑战的胜算。回到最初的问题：为什么sq-NSCLC治疗格局的这次迭代，值得被认真讨论？因为它回答了一道近二十年的问题：抗血管生成机制能否安全地进入sq-NSCLC的一线治疗？HARMONi-6用一项设计严谨、对照扎实的Ⅲ期研究，用PFS和OS双终点阳性的完整数据链条，给出了一个阶段性但足够有分量的回答。对于患者而言，这意味着肺鳞癌一线治疗从“IO+化疗”迈向“IO+抗血管+化疗”的可能性被真正打开；对于行业而言，这是中国原创生物药又一次在实证层面撬动全球肿瘤免疫治疗的既有格局。至于这套组合拳能在多大范围内复制成功、能否经受住更长期随访和更广泛真实世界数据的检验，还需要时间给出答案。
