Cell论文揭示ADC药物对女性患者疗效不佳的雌激素机制
ADC药物为何对女性癌症患者效果不佳？天津医科大学最新Cell论文，揭开雌激素驱动的功能性抗原屏蔽机制
摘要
天津医科大学团队在Cell发表研究，揭示CLDN18.2靶向ADC药物对女性癌症患者疗效不佳的机制。研究发现雌激素驱动功能性抗原屏蔽，导致CLDN18.2靶点可及性下降，影响ADC药物结合与内化效率，为优化女性患者给药策略提供理论依据。
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该研究揭示CLDN18.2 ADC药物在女性患者中疗效差异的分子机制，直接影响相关ADC药物的临床开发策略和患者分层设计，提示企业在临床试验设计中需考虑性别因素对靶点表达的影响。
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正文
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
多款 CLDN18.2 靶向的抗体药物偶联物（CLDN18.2-ADC）在早期临床研究中已显示出对某些癌症类型的良好抗肿瘤活性和可控的安全性，凸显了其作为精准治疗手段的潜力。尽管取得了这些进展，但 CLDN18.2 靶向治疗的临床疗效仍存在异质性，影响治疗效果差异的生物学机制尚未得到充分探索。因此，识别影响 CLDN18.2-ADC 敏感性的患者特异性因素，对于最大化治疗获益至关重要。
性别是影响肿瘤行为和治疗效果的关键生物学因素。越来越多的证据表明，由遗传、激素、免疫及表观遗传等因素所塑造的性别差异，会影响癌症的生物学特性和治疗反应，其中免疫检查点阻断（ICB）在疗效和毒性方面均存在明确的性别特异性差异。新兴的临床观察进一步表明，这种现象可能不仅限于 ICB 疗法，还可能延伸至其他基于抗体的靶向治疗，例如，NECTIN-4 靶向的 ADC 药物维恩妥尤单抗在男性患者中比女性患者表现出更显著的生存获益；而转移性结直肠癌试验的分析则提示，女性患者对抗 EGFR 单抗的疗效一致性较差。然而，目前 CLDN18.2-ADC 的临床试验仍处于早期开发阶段，尚未纳入预先设定的性别分层分析，因此，CLDN18.2-ADC 治疗反应是否存在性别相关的差异，目前尚不明确。
癌症治疗响应中的性别差异，仍不为人所知。在这项最新研究中，研究团队通过建立人源化患者来源异种移植（PDX）生物样本库，利用 55 例 CLDN18.2 阳性肿瘤样本开展了一项“类 II 期临床前试验”，以评估 CLDN18.2-ADC 在胰腺导管腺癌（PDAC）中的治疗效果，并分析治疗响应中的性别差异。
研究团队发现，尽管抗原表达水平相当，但女性对 CLDN18.2-ADC 治疗表现出显著的耐药性。
从机制上来说，雌激素通过 GPER1 信号通路上调 TRAF6，使肿瘤内在的 STING 信号通路从 IRF3 介导的干扰素生成（免疫激活模式）转向 NF-κB 活化（促炎模式）。这一过程促进 CXCL1 分泌、中性粒细胞募集以及中性粒细胞胞外诱捕网（NET）的形成。NET 构成一个带电的细胞外网络，阻碍了抗体接触肿瘤细胞表面抗原——研究团队将其称之为功能性抗原屏蔽（Functional Antigen Shielding），从而独立于抗原表达水平降低 ADC 的细胞毒性作用。
研究团队进一步验证，在三个临床队列中，NET 负荷与曲妥珠单抗（抗 HER2 单抗）、西妥昔单抗（抗 EGFR 单抗）和维恩妥尤单抗（NECTIN-4-ADC ）的疗效较差相关。而使用 NET 抑制剂西维来司他（Sivelestat）进行药理学干预破坏 NET 后，可恢复 ADC 对雌性小鼠的疗效。
该研究的核心发现：
性别影响了 CLDN18.2-ADC 在临床前模型中的治疗响应；
雌激素通过 TRAF6 重定向 STING 信号通路以促进中性粒细胞胞外诱捕网（NET）的形成；
NET 通过功能性抗原屏蔽作用限制 ADC 的进入和细胞毒性作用；
Sivelestat 可阻断 NET，并恢复多种抗体疗法的治疗效果。
总的来说，这些发现揭示了一种由雌激素驱动的耐药机制，对基于抗体的癌症治疗具有广泛意义。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)01133-5
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