KRAS赛道新王座：Revolution Medicines Rasonque获FDA批准

Revolution的zoldonrasib

瞄准G12D这一“格外难治”的亚型

Revolution正在用Rasonque的成功经验，攻克KRAS领域最难啃的骨头。

zoldonrasib是一款靶向RAS G12D突变的在研药物。G12D是KRAS突变中最常见的亚型之一，约90%胰腺癌存在RAS突变，其中约40%为KRAS G12D变体，且与无KRAS突变肿瘤相比预后更差。

临床数据已经显示出明确的活性信号。 在一项Ⅰ期肺癌试验中，27名经治KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者中，52%肿瘤缩小，12个月估计总生存率为73%。这一数据在经治NSCLC人群中具有竞争力，该人群通常对现有治疗响应有限。

在胰腺癌1/2期试验中，zoldonrasib同样展现出活性：初治患者中，改良FOLFIRINOX方案缓解率为82%，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案为61%。这两种化疗方案均为胰腺癌的标准治疗，zoldonrasib联合方案的缓解率数据为其后续开发提供了有力支撑。

• 竞争位势判断： zoldonrasib的核心价值在于填补G12D突变这一“空白地带” 。目前全球尚无获批的G12D靶向药物，若zoldonrasib的3期数据能够复现1期结果，它将有望成为该亚型的首个标准治疗。Revolution正在胰腺癌和肺癌中同步推进3期试验，若成功，将是该公司在Rasonque之后的又一次胜利。

• 值得关注的变量： zoldonrasib正在测试与Rasonque的联合疗法。如果联合方案能够展现协同效应，Revolution将在KRAS赛道构建起“RAS(ON)抑制剂+ G12D抑制剂”的双支柱产品组合，进一步巩固其在该领域的领导地位。

安斯泰来的setidegrasib

蛋白降解机制的差异化突围

如果zoldonrasib是“阻断”，setidegrasib就是“清除”。

安斯泰来的setidegrasib是一款同类首创的KRAS G12D靶向蛋白降解剂。其机制与传统的KRAS抑制剂有本质区别：它不仅阻断突变蛋白的活性，还利用细胞天然的废物处理系统（泛素-蛋白酶体途径）直接清除突变蛋白。这种“降解而非抑制”的策略，理论上可能克服传统抑制剂面临的耐药性问题。

临床数据提供了初步验证。 在Ⅰ期试验中，setidegrasib在肺癌和胰腺癌中均显示出抗肿瘤活性，且因副作用停药率低，这对于需要长期用药的KRAS靶向治疗而言是一个重要的安全性信号。

在推荐剂量下，45名经治肺癌患者的估计一年生存率为59%；在21名经治胰腺癌患者中，24%缓解，中位生存期10.3个月。

• 竞争位势判断： setidegrasib的临床数据目前尚不如zoldonrasib亮眼，尤其在胰腺癌经治人群中，24%的缓解率和10.3个月的中位生存期与zoldonrasib初治人群的数据存在差距。但需注意，setidegrasib的入组人群为经治患者，而zoldonrasib的胰腺癌数据来自初治患者，两者不可直接比较。

• 值得关注的变量：setidegrasib的核心差异化在于蛋白降解机制。如果该机制能够在更大样本中证明其克服耐药性的能力，setidegrasib将成为KRAS G12D领域的“同类首创”资产，其战略价值将超越单纯的疗效数据。

基因泰克的divarasib

下一代G12C抑制剂的“同类最佳”野心

与前两者瞄准G12D不同，基因泰克的divarasib在G12C突变这一“成熟战场”上发起正面进攻。

divarasib是一款在研的KRAS G12C抑制剂，靶向约14%非小细胞肺癌病例中存在的突变。它的核心卖点不是“填补空白”，而是“做得更好”。

头对头数据是divarasib最硬的底牌。 在Ⅲ期头对头肺癌试验中，divarasib与已获批的KRAS G12C抑制剂Lumakras（安进）或Krazati（百时美施贵宝）直接比较，在经治患者中达到主要和关键次要终点，改善了无进展生存期和总生存期。

公司表示，如果结果保持，可能确立divarasib作为该亚型经治肺癌患者的新标准治疗。这是KRAS领域首个在头对头试验中证明优于现有标准疗法的下一代抑制剂。

• 竞争位势判断： divarasib的差异化定位非常清晰：“同类最佳”（Best-in-Class） 。KRAS G12C已有两款获批药物，但它们的疗效仍有提升空间。divarasib通过头对头试验直接证明“我比现有药物更好”，这种证据强度在KRAS赛道中独树一帜。该药还在3期试验中作为一线肺癌治疗，以及用于已接受手术、化疗和免疫治疗的患者。如果一线数据同样积极，divarasib的适用人群将大幅扩展。

三款药物横向对比

结语

Rasonque的获批，为KRAS赛道打开了一扇门。但门后的竞争才刚刚开始。

zoldonrasib瞄准G12D空白市场，setidegrasib以蛋白降解机制寻求差异化突围，divarasib用头对头数据证明“下一代优于上一代”，三款药物，三条截然不同的竞争路径。在KRAS这个曾经“不可成药”的靶点上，科学突破正在以惊人的速度转化为临床资产，而临床资产正在以更快的速度进入竞争格局。