蛋白降解剂通常被理解为一种更彻底的靶点抑制方式：既然小分子抑制不够，就直接把致病蛋白降掉。但C4 Therapeutics刚刚在IMS 2026公布的cemsidomide数据，展示了另一条值得关注的路线——降解IKZF1/3之后，改变的不只是骨髓瘤细胞，还有T细胞和NK细胞。更进一步，C4正在把这种免疫重编程能力与BCMA×CD3双抗elranatamab放在一起，希望让双抗不仅“找到T细胞”，还让参与杀伤的T细胞保持更好的功能状态。Cemsidomide是一款口服、靶向CRBN的IKZF1/3蛋白降解剂。按照C4自己的分类，它属于MonoDAC，本质上利用CRBN介导IKZF1和IKZF3进入泛素-蛋白酶体降解通路。在多发性骨髓瘤里，IKZF1/3并不是普通的转录因子。它们与IRF4等骨髓瘤生存程序紧密相连，因此降解IKZF1/3可以抑制肿瘤细胞增殖并促进细胞死亡。IKZF1/3同时参与免疫细胞分化和功能调控，因此，当它们被降解之后，药理效应不会只停留在肿瘤细胞内部，而可能同步影响T细胞、NK细胞等免疫细胞。C4在此前Phase I研究的62例重度经治RRMM患者中观察到，cemsidomide能够引起协调性的T细胞激活，包括CD8+ T细胞，同时伴随NK细胞功能状态变化，而且这一现象在75 μg和100 μg剂量水平更加明显。这也意味着，对cemsidomide的理解不能只停留在“一个更强的IKZF1/3降解剂”。它真正可能形成差异化的地方，是把直接抗骨髓瘤作用与免疫调节作用放进同一个小分子里。
图1：IKZF1/3降解同时作用于骨髓瘤生存程序与免疫细胞功能，这也是cemsidomide尝试与免疫治疗联用的机制基础。来源：C4 Therapeutics。双抗解决“拉到一起”，降解剂想解决“拉过来以后怎么样”这也解释了为什么C4会选择BCMA×CD3双抗elranatamab作为cemsidomide的重要联合对象。BCMA×CD3双抗的机制并不复杂：一端抓住骨髓瘤细胞表面的BCMA，另一端结合T细胞上的CD3，把两种原本未必能够充分接触的细胞拉到一起，从而形成免疫突触并启动T细胞杀伤。换句话说，T-cell engager首先解决的是一个空间问题。但把T细胞拉到肿瘤旁边，并不意味着这批T细胞一定处在最佳状态。随着持续的抗原刺激和反复激活，T细胞功能衰减甚至耗竭一直是T-cell engager和CAR-T等免疫疗法需要面对的问题。C4因此提出了一个很自然的组合逻辑：elranatamab负责建立T细胞与骨髓瘤细胞之间的邻近关系，cemsidomide则尝试通过IKZF1/3降解改变参与杀伤的T细胞状态。一个管“距离”，一个管“状态”。这也是这组联合最值得关注的地方——它不再是传统意义上的两种抗肿瘤药简单叠加，而开始接近一种“空间邻近+细胞状态调节”的组合药理学。图2：C4提出的联合逻辑：elranatamab建立BCMA+骨髓瘤细胞与T细胞之间的物理邻近，而cemsidomide通过IKZF1/3降解调节T细胞功能状态。来源：C4 Therapeutics，IMS 2026。真正的新数据只有2例，所以最重要的是看清“证明了什么”这次IMS最值得注意的数据，来自正在进行的cemsidomide+elranatamab Phase Ib研究。但首先必须把一个数字放在最前面：目前可用于这部分biomarker分析的只有2例患者。截至2026年6月22日，这两例患者已经完成Cycle 1。C4观察到CD8+ effector-memory T cells扩增和激活，同时HLA-DR表达升高，并伴随Granzyme B相关变化。更值得注意的是，在加入cemsidomide之后，公司监测的PD-1、TIM-3和LAG3等T-cell exhaustion markers并没有出现升高。C4在官方材料中直接使用了“prevented T-cell exhaustion”的表述。但从研究阶段来看，这句话现在还需要谨慎理解。两例患者的biomarker变化可以说明的是：联合治疗出现了与维持T-cell fitness相一致的早期机制信号。但它还不能证明cemsidomide已经真正“解决”了T细胞耗竭，更不能证明加入cemsidomide已经提高了elranatamab的ORR、PFS或缓解持续时间。换句话说，现在最有价值的是mechanistic signal，而不是efficacy conclusion。也正因为如此，这两例数据反而值得技术端关注：C4正在尝试用临床biomarker把“IKZF1/3降解—T细胞激活—双抗联合”这条此前主要依赖药理学推演的链条真正连起来。这项联合目前已经跨过第一个安全性节点。首个75 μg cemsidomide+elranatamab安全性队列共评估6例患者，Safety Data Review Committee已经允许该剂量进入扩展。目前75 μg expansion cohort正在推进，同时100 μg safety cohort进行剂量递增；研究计划在2027年中公布所有评估队列的数据，整个Phase Ib的设计也透露出C4真正想回答的问题。Cemsidomide采用QD、14天用药/14天停药的方案，dexamethasone使用至Cycle 4；研究除了关注安全性和初步疗效外，还特别强调MRD阴性率，也就是希望判断这种联合是否可能带来更深的缓解。图3：Phase Ib研究已完成首个75 μg安全性队列，并进入75 μg扩展和100 μg剂量递增；全部评估队列数据预计于2027年中公布。来源：C4 Therapeutics。过去几年，蛋白降解领域很容易围绕几个指标竞争：能不能降、DC50有多低、Dmax有多高、能不能解决传统小分子难成药靶点。但cemsidomide这次的数据提示了另一种可能。对于IKZF1/3这类同时连接肿瘤生存和免疫功能的靶点，降解剂的价值或许不仅来自“把靶蛋白清掉”，还来自它能把细胞推入什么样的功能状态。如果未来更大规模的临床数据证明，IKZF1/3降解确实能够帮助T-cell engager维持更好的T细胞功能，并最终转化为更深、更持久的临床缓解，那么蛋白降解剂的下一轮竞争，就不会只围绕降解效率展开，谁能成为其他治疗方式最好的“组合搭档”，可能同样重要。C4 Therapeutics. Cemsidomide Phase 1 and Phase 1b biomarker data presented at IMS 2026. Sep 25, 2026. C4 Therapeutics, Inc. Form 8-K and Exhibits 99.1–99.2. SEC. Sep 25, 2026. T- and NK-Cell Immunomodulatory Reprogramming by Cemsidomide…ELREXFIO® (elranatamab-bcmm) Prescribing Information. Pfizer.
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