专访麓鹏制药：第四代BTK抑制剂洛布替尼以双重机制破解耐药

摘要

2026年8月，麓鹏制药陈怡博士接受专访，介绍第四代BTK抑制剂洛布替尼采用共价兼非共价双重作用机制，旨在克服现有BTK抑制剂耐药问题。该药针对B细胞恶性肿瘤，正处于临床研发阶段，其机制优势或为复发难治患者提供新选择，但尚需更多临床数据验证。

正文

共价兼非共价双重作用机制，第四代BTK抑制剂破局而至。

撰文丨刘鼎

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是B细胞恶性肿瘤治疗领域最成熟也竞争最激烈的赛道之一。第一代BTK抑制剂伊布替尼因激酶选择性有限，脱靶效应导致房颤、出血等副作用；而以泽布替尼、阿可替尼为代表的第二代药物通过提高对BTK的选择性、降低脱靶毒性，优化了安全性。然而不管是一代还是二代，它们都依赖共价结合机制，一旦BTK发生C481位点突变，药物便无法再形成共价键，由此催生了礼来第三代非共价BTK抑制剂匹妥布替尼。在这场持续了十余年的军备竞赛中，麓鹏制药给出了一个颠覆性的答案：打破共价、非共价之间二选一，把双重机制装进同一个分子。

2026年6月3日，麓鹏制药自主研发的1类创新药洛布替尼片（麓可达，LP-168）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者，成为全球首个且目前唯一的共价兼非共价第四代BTK抑制剂。 

在2026年大国新药全球会议（CPIC）召开之际，“药创新”对麓鹏制药联合创始人、首席科学家陈怡博士进行了采访。访谈中，陈怡博士从洛布替尼的分子设计原理讲起，谈到了公司如何下决心开展全球头对头Ⅲ期临床研究，也谈到了公司整个管线在联合用药和适应症拓展上的布局。

共价兼非共价双重作用机制，既锁死靶点又抑制突变

BTK抑制剂发展到今天，已经历了多轮迭代。第一代、第二代BTK抑制剂通过不可逆共价键结合BTK激酶结构域C481残基，一旦结合就极难脱落，因此疗效持久、活性很强。然而这也是它们的软肋：一旦BTK发生C481S等位点突变，共价键就无法再形成，导致耐药发生。为了克服这个问题，礼来第三代BTK抑制剂匹妥布替尼转而采用非共价结合方式，以“贴合”取代“焊死”来抑制突变后的靶点，但面对BTK其他突变（如T474I、L528W等）仍显乏力，临床亟需新的解决方案。

共价与非共价在化学机制上向来被视为是非此即彼的“单选题”，陈怡博士表示：“在我们之前，共价和非共价是绝对对立的，只能二选一”。洛布替尼要做的，正是打破这道选择题，将两种机制融于同一分子之中。

陈怡博士阐释了这一设计的底层逻辑：在单个BTK分子层面，一个药物分子确实只能以共价或非共价其中一种方式结合靶点，这一点无法改变。但癌症患者体内往往同时存在成千上万个癌细胞，其中一部分BTK仍是野生型，另一部分已经发生了C481位点突变。“如果洛布替尼进入野生型癌细胞，它就能够像一、二代药物那样与BTK共价结合；如果进入的是已经发生C481突变癌细胞，它就能像三代药物那样非共价地结合。”也就是说，洛布替尼并非赋予一个分子两种结合模式，而是使其能够在不同细胞环境下，智能切换成最适合当下靶点状态的结合方式，从而实现“不管癌细胞是否突变，都能全面抑制”的效果。这也是它被称为“共价兼非共价”双重作用机制第四代BTK抑制剂的核心逻辑所在。

“共价兼非共价”原理示意图：在BTKi经治患者体内有许多癌细胞（黄色：野生型；蓝色：突变型）, 在生物学中称为肿瘤异质性（heterogeneity）。洛布替尼可依据微环境自动适配：在野生型（黄色）的癌细胞中共价抑制, 在突变型（蓝色）癌细胞中非共价抑制。

在2025 ASH（美国血液学会）年会上，麓鹏制药更新了洛布替尼在美国开展的Ⅰ期临床研究（NCT04775745）中，针对既往接受过BTK抑制剂治疗的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）患者数据。该研究在2021年9月16日至2025年3月28日期间共入组42例经BTK抑制剂治疗的R/R CLL患者，中位既往治疗线数为4线（范围2-9线），其中21.4%的患者同时接受过共价和非共价BTK抑制剂治疗。作为对照，第三代BTK抑制剂匹妥布替尼的Ⅲ期注册研究BRUIN CLL-321（NCT04666038）中，患者中位既往治疗线数仅为3线，且排除既往非共价BTK抑制剂经治的患者。在入组患者基线更重的情况下，洛布替尼仍展现出令人鼓舞的疗效：截至2025年3月28日，40例有疗效评估数据中，≥200mg/日的剂量水平下，客观缓解率（ORR）达到78.3%，预估中位无进展生存期（mPFS）为28.1个月；在17例经BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂（维奈克拉）治疗的患者中，同剂量水平ORR为80.0%（8/10）。42例经BTK抑制剂治疗的CLL 患者均接受了安全性评估，多数不良事件（AEs）为低级别。

“头对头”的底气：从Ⅰ期信心到全球300余例患者的Ⅲ期博弈

2026年，麓鹏制药启动了洛布替尼对比匹妥布替尼治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的全球Ⅲ期头对头研究——ROCKET-CLL（NCT07342478）。该研究计划在全球招募300余名既往接受过共价BTK抑制剂（cBTKi）治疗的患者，并按1:1的比例进行随机分组，分别每日一次口服200mg洛布替尼或200mg匹妥布替尼。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）等，已于2026年5月完成首例患者入组。 

在陈怡博士看来，直接对标一款已获批的第三代非共价BTK抑制剂开展头对头研究，需要相当的底气，而这份底气源自项目立项之初的雄心：“我们希望通过开发共价兼非共价这一创新机制，实现对前代BTK抑制剂的全面超越和替代，所以立项之初我们便确立了头对头研究的研究策略。”陈怡博士表示：“Ⅰ期研究中展现出的优异疗效和安全性特征，坚定了我们推进全球Ⅲ期临床试验的决心。”

谈及中国Biotech在什么阶段才有底气发起更多头对头研究，陈怡博士给出了三个核心要素：一是扎实的早期临床研究数据，这是敢于对标的基础；二是要有突破性的机制创新，否则即便做了头对头，也难以确立疗效优势；三是稳健的资金保障，Ⅲ期头对头研究投入巨大，离不开投资人的长期信任与支持。陈怡博士强调：“在资金和技术的双重支撑下，我们才将头对头研究确立为切实可行的核心策略。”

从单药到联用：管线协同与患者获益的下一步

洛布替尼解决了BTK抑制剂的耐药问题，但陈怡博士很清楚，单药治疗仍存在客观局限。“在肿瘤治疗中，单药疗效往往存在瓶颈，所以联合用药是非常关键的策略。”目前，麓鹏制药的核心管线除洛布替尼（LP-168）外，还包括Bcl-2抑制剂乐托克拉（LP-108）以及Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂（LP-118）。这三款药物构成了公司在联合用药策略上的“内部组合拳”。在洛布替尼的基础上，既可联用LP-108或LP-118，同时公司也在积极探索其与化疗、单抗、双抗、ADC乃至CAR-T等疗法的协同潜力。

乐托克拉定位为具备更高选择性与口服生物利用度的Bcl-2抑制剂，直接对标已获批且临床高度验证有效的维奈克拉。而LP-118作为Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂，通过同时抑制Bcl-2和Bcl-xL，阻断了癌细胞的代偿性存活路径，将治疗窗口扩大至主要依赖Bcl-xL生存的癌症类型，如对选择性Bcl-2抑制剂耐药性的部分实体肿瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）等。

然而，Bcl-xL这一靶点是一把双刃剑。虽然Bcl-xL同样具备抗肿瘤活性，但它对血小板生存至关重要，这种“打靶必伤”的on-target毒性意味着，一旦抑制强度超出安全阈值，便可能引发严重的血小板减少乃至出血风险。陈怡博士透露，LP-118在设计上提出了一个关键假设：Bcl-xL的抑制活性需张弛有度，既不能太强，也不能太弱，唯有找到这一“中间地带”，才能在保留抗肿瘤活性的同时，把血小板毒性控制在可接受范围内。基于这一思路，LP-118被认为具备三个显著优势：其一，在Bcl-2选择性细胞中活性突出；其二，能够抑制G101V等耐药突变；其三，也是最核心的一点，即通过差异化设计精准调控Bcl-xL活性，实现前述的“强弱平衡”。

结语

从“共价兼非共价”的机制破局，到“要不要做头对头”的战略抉择，再到“如何平衡疗效与毒性”的分子设计考题，陈怡博士与麓鹏团队给出的答案，共同指向一套独特的方法论：不满足于既有技术路径的线性迭代，而是试图在看似互斥的选项中寻求兼得的最优解法。随着ROCKET-CLL等全球III期研究的持续推进，这套“兼容并蓄”的逻辑能否在更广泛的患者群体中兑现临床价值，不仅将树立第四代BTK抑制剂的全新基准，也将为中国Biotech的全球化突围提供关键注解。

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