辉瑞三抗Tilrekimig启动头对头号普利尤单抗III期临床

Tilrekimig 是 Fab 型三特异性抗体，三个 Fab 域分别结合 IL-4、IL-13 与 TSLP。辉瑞开发Tilrekimig做了大量工作，包括抗体结构优化，成药性优化等，其中黏度问题通过打断 CDR L3 区的负电荷斑块解决；硫酸化酪氨酸带来的异质性，则用天冬氨酸替换该酪氨酸来消除。Fc 段选择了 IgG1 骨架加 LS 突变（第 428 位甲硫氨酸替换为亮氨酸 M428L、第 434 位天冬酰胺替换为丝氨酸 N434S），把半衰期延长到 约 37 天。

本次披露的Ⅱ期临床研究设计是随机、双盲、安慰剂对照的 2 期剂量探索，入组标准要求 ≥18 岁中重度 AD，且筛选与基线两次评估都满足 BSA ≥10%、vIGA-AD ≥3、EASI ≥16。16 周给药、20 周随访。

主要终点是 Week 16 的 EASI-75（Eczema Area and Severity Index 改善 ≥75%）。次要终点包括 vIGA-AD 0/1（皮损清除或几乎清除，且较基线改善 ≥2 分）、EASI-75 随时间变化、以及 TEAE（treatment-emergent adverse event，治疗期间出现的不良事件）与实验室检查。

人群基线：中位年龄 26.0–38.5 岁，亚洲人占比在 Stage 2 高剂量组达 58.5%、50 mg 组达 69.6%，各臂基线 EASI 均值 23.7–27.9，vIGA-AD 评为"重度"的比例 22.7%–41.5%。一个种族构成宽、疾病活动度达标的中重度人群。

Stage 1：Q2W 方案在两项终点上双双过线

Stage 1 是 Q2W 高暴露方案。EASI-75 上，450 mg 组 62.5% vs 安慰剂 19.9%，绝对差值 42.6%，P=0.0008；vIGA-AD 0/1 上，30.3% vs 11.8%，差值 18.5%，P=0.0251。两项终点都达到统计学差异。

Stage 2 主要终点：三个剂量全部达标

Stage 2 三个 Q4W 剂量的 EASI-75 分别为 58.5%（400 mg，差值 49.4%，P=0.0001）、61.0%（200 mg，差值 51.9%，P<0.0001）、47.8%（50 mg，差值 38.7%，P=0.0024），安慰剂 9.1%。安慰剂校正后的绝对提升在 38.7–51.9 个百分点之间。 

但真正需要圈出来的是 200 mg 与 400 mg 的关系：61.0% vs 58.5%，两个点估计几乎重合，200 mg 甚至略高。 每组 41 例，相差 1 例患者（24 vs 25 例应答）。按这组数据，剂量-反应曲线在 200 mg 到 400 mg 之间已经走平——加到 400 mg 没有换来额外的皮损清除

三个剂量的 EASI-75 应答率在整个 16 周内持续上升，到 Week 16 时 200 mg 组达到 61.0%、400 mg 组 58.5%。

Week 4 时三个剂量组都没有跑出统计学差异（P 分别为 0.1620、0.0889、0.2543），显著性从 Week 8 才开始出现。而 200 mg 组在 Week 12 时已经达到 58.5%（该时点只有 200 mg 组 P<0.0001），到 Week 16 进一步升至 61.0%——曲线在 16 周这个节点上还在爬，真正的平台期可能落在 16 周之后。 目前的停药风险判断，都建立在尚未进入平台期的数据上。

皮损清除维度上，三个剂量的结果高度接近：400 mg 26.8%、200 mg 26.8%、50 mg 26.1%，安慰剂 0.0%。差值分别为 26.8%、26.8%、26.1%，P 值为 0.0048、0.0048、0.0054。与 EASI-75 的结论指向一致：50 mg 到 200 mg 之间，EASI-75 上还有一段爬坡（47.8%→61.0%）；而在 200 mg 之上，无论 EASI-75 还是 vIGA-AD 都不再读出区分度。

瘙痒（PP-NRS4）方面：200 mg Q4W 50.8%（差值 43.6%，P<0.0001）、400 mg Q4W 42.5%（差值 35.3%，P=0.0001）、50 mg Q4W 8.2%（差值 1.0%，P=0.4532），安慰剂 7.2%。400 mg 与 200 mg 两组从 Week 5 到 Week 16 的各个时点均保持显著。

安全性数据来自所有阶段（Stage 1：450 mg n=75、安慰剂 n=38；Stage 2：400/200/50 mg 分别为 45/44/23 例、安慰剂 23 例）。全因 TEAE 发生率与安慰剂相当：Stage 1 为 46.7% vs 28.9%，Stage 2 为 42.2%、47.7%、47.8% vs 52.2%——没有随剂量上升的趋势。

按系统器官分类（SOC）看，最常见的是感染与侵染、检查异常、皮肤及皮下组织疾病。注射部位反应在 400 mg Q4W 组低于安慰剂 Q4W；全研究未观察到嗜酸性粒细胞增多相关不良事件；结膜炎发生率在给药组与安慰剂组相近。

总结

1）三靶点单分子在工程上成立，且支撑月度给药。 三个 Fab + LS 突变 Fc，半衰期约 37 天；Q4W 的 400 mg 与 Q2W 的 450 mg 在 EASI-75 上基本持平（58.5% vs 62.5%），而维持暴露量只有后者的约 44%。这是后续月度给药假设需要的证据。

2） 剂量-反应在 200 mg 见顶。 三个终点反复指向同一结论：200 mg 不低于甚至略优于 400 mg（EASI-75 61.0% vs 58.5%、vIGA-AD 同为 26.8%、PP-NRS4 50.8% vs 42.5%）。剂量探索的核心产出就是这个"上限位置"。

3） 瘙痒先于皮损应答，且两者的剂量边界不重合。 PP-NRS4 从 Week 5 起显著，EASI-75 到 Week 8 才分离；50 mg 剂量下皮损仍显著而瘙痒完全无效。这提示两个终点的机制响应窗口不同，值得在 3 期设计中分开设定评估时点。

4）这是 16 周中期数据；两个阶段统计方法不同、结果不可合并；安慰剂 EASI-75 应答率在两阶段差异明显（19.9% vs 9.1%），会直接影响绝对差值的可比性；每组样本仅 20–41 例；安慰剂组停药率显著更高而缺失按无应答填补；免疫原性与长期安全性尚未披露。

随着本次发布，公司披露 3 期已启动——2 项 AD 研究（其中 1 项以 dupilumab 为阳性对照）与 1 项哮喘研究，另有 COPD 的 2b/3 期在进行中。同门分子 ompekimig（IL-4/IL-13/IL-33 三抗）在 2 期 Stage 1 亦达到主要终点。三特异性这个方向能不能真的"高于现有标准治疗"，要等头对头临床读出结果。

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